Энцефалит.ру
МЕДИЛИС Обработка участков от клещей Противоэнцефалитные костюмы БИОСТОП Йодантипирин

Энцефалит.ру » Информация для специалистов » Публикации » Риккетсиозы человека

Общая характеристика риккетсий и риккетсиозов

Основы патогенеза риккетсиозов

Результаты патоморфологических исследований при риккетсиозах, полученные на органо-клеточном уровне, изложены в известной монографии П. Ф. Здродовского и Е. М. Голиневич «Учение о риккетсиях и риккетсиозах» (1972 г.), в работах И. В. Давыдовского, А. П. Авцына и других исследователей. Однако новые данные, накопленные с помощью электронно-микроскопических, иммуноморфологических и цитохимических исследований со специфическим окрашиванием возбудителя или его фрагментов поли- и моноклональными флуоресцирующими антителами, позволяют уточнить современное представление о генезе и патологии риккетсиозов.

Известно, что кровеносная и лимфатическая система человека и, в частности, ее эндотелий играют ведущую роль в осуществлении нормальной физиологической деятельности и иммунологических реакциях защитного плана. Подтверждена важная роль эндотелиальных клеток в регуляции гемостаза посредством контроля за тонусом сосудов, их проницаемостью и сохранением равновесия между факторами тромбообразования. Но именно клетки эндотелия сосудистого русла являются теми клетками-мишенями, в которые внедряются риккетсий, а также коксиеллы, и развивается инфекционный процесс на клеточном уровне, как стартовая фаза последующего болезненного состояния чувствительного макроорганизма. Все риккетсиозы, в том числе и их хронические формы при коксиеллезе и бартонеллезах, сопровождаются выраженными повреждениями артериол, венул, капилляров. Даже при такой относительно доброкачественной болезни, какой считается марсельская лихорадка, возбудитель был обнаружен методом иммунофлуоресценции в эндотелии сосудов мозга, мягкой мозговой оболочке, клубочковых артериолах и капиллярах почек, почечных артериях и венах, артериях и капиллярах миокарда, альвеолярных капиллярах легких, поджелудочной железы, артериолах селезенки и кожи. Риккетсии также наблюдались в выстилающих клетках печени, макрофагах селезенки и лимфатических узлов и кровеносных сосудах еще сохранившей свою жизнеспособность зоны пальцев, ампутированных как осложнение риккетсиоза. Специфические поражения носили фокусный характер с явлениями некроза эндотелия мелких сосудов и формированием гранулем, аналогичных узелкам Попова при эпидемическом сыпном тифе.

Эксперименты на биологических моделях (различных клеточных культурах в том числе и эндотелиальных клетках человека, платяных вшах человека и белых мышах) позволили установить, что уже через 3-15 минут после заражения риккетсии прикрепляются к чувствительным клеткам и начинают процесс «заселения» последних. Риккетсии Провачека «атакуют» эндотелий кишечника вшей настолько энергично, что спустя 15 минут после их ректального введения переносчикам частицы возбудителя исчезают из просвета кишечника. После внесения в культуру клеток риккетсии конори 60% корпускул либо прикреплялись к поверхности клеточных оболочек, либо через 3 минуты находились в фазе пиноцитоза. Заселение и перемещение во внутриклеточную вакуоль (фагосому) протекали незамедлительно: через 3 и 12 минут 40 и 90% внесенных в культуру корпускул возбудителя были локализованы, соответственно, во внутриклеточной вакуоли, а часть из них (до 45%) к 12 минутам уже стала свободной и переместилась в цитозоль клетки. На примере различных риккетсии сыпнотифозной группы и группы пятнистых лихорадок прослежено, что интенсивное внутриклеточное размножение частиц возбудителя приводит к переполнению клетки-мишени риккетсиями, она становится отечной, увеличивается в размерах и затем отторгается в просвет кровеносного сосуда, либо стенка ее разрушается in situ.

Деструкция отдельных клеток-мишеней неизбежно сопровождается вовлечением в процесс новых участков эндотелия сосудистого русла и прилегающего лимфатического пространства вследствие параллельного инфицирования интактных клеток через межклеточные щели. Процесс как бы «ползет» по сосуду и постепенно в его сплошном эндотелиальном покрове формируются очаги деструктивно-пролиферативных изменений с воспалительной инфильтрацией прилегающей периваскулярной ткани. Развивается универсальный панваксулит, с бородавчатыми разрастаниями эндотелия и деструктивно-тромботическими поражениями, наиболее яркими при эпидемическом сыпном тифе, тяжелых случаях пятнистых клещевых риккетсиозов, а также хроническом коксиеллезе.

Деструктивно-пролиферативные процессы в сосудистом русле сопровождаются массовой дизадаптацией эндотелиоцитов, заканчивающейся их гибелью, а также частичной гибелью макрофагов крови, фагоцитировавших возбудителя и продукты распада клеток. Часть макрофагов при этом выживает и приобретает способность противостоять возбудителю благодаря внутренним цитокинам. Внутриклеточные риккетсии способны в несколько раз усилить продукцию факторов, участвующих в защитных реакциях, в частности фактора активации тромбоцитов и фактора некроза опухолей, а также простагландина Е2 (Manor a. Jarov, 1990), и они рассматриваются как существенный эффектор экспрессии данных кининов из клеток эндотелия и свободных макрофагов (Manor a. Jarov, 1990). В результате нарушения цитоархитектоники, а также макрофагов крови и функции эндотелиоцитов в просвет сосудистого русла или окружающее пространство высвобождаются различные биогенные амины, пирогены, тромбомодулин, активатор плазминогена, простагландин Е2, простациклин, ангиотен-зинконвертирующий энзим и другие компоненты системы свертывания крови, а также мощные внутриклеточные энзимные системы, в том числе и фосфолипаза А2. Последняя имеется у риккетсии и обеспечивает через рецепторы на поверхности возбудителя внедрение в чувствительную клетку-мишень, а затем и выход нового поколения частиц возбудителя из пораженной клетки. Происходит инициация распространения инфекционного процесса по клеткам с распадом и аутолизом остатков отторгнутых и потерявших жизнеспособность клеток-мишеней. Нарастающий приток продуктов распада клеток в общее сосудистое русло в конце концов преодолевает детоксикационную способность печени и усугубляет расстройства выделительной функции почек, также затронутых инфекцией. Общее направление морфологических изменений при различных риккетсиозах несколько отличается по своей выраженности, но имеет одну и ту же основу, что и определяет неспецифичность манифестных проявлений при риккетсиозах, особенно в их начальном периоде. Они не носят и не могут нести какой-либо специфичности; отражающие их симптомы в виде лихорадки, озноба, головной боли, угнетенного состояния и др. субъективны, связаны с воздействием на регулирующие центры и указывают только на нарушение общего самочувствия больных. Фактически имеет место своеобразная аутогемо- и пиротерапия, которая практиковалась ранее для лечения больных фурункулезом и некоторыми хроническими воспалительными процессами вплоть до 60-х годов.

Действительно, продукты распада массы эндотелиоцитов, а частично распада и секреции свободных макрофагов начинают циркулировать в крови без нарушения целостности эпителиальных покровов кожи человека или его кишечного тракта; постепенно происходит неожиданное по сравнению с нормой возрастание концентрации биологических активных веществ, оказывающих фармакологическое действие, выходящее за пределы компенсаторных возможностей организма. Заселение возбудителем незатронутых ранее участков, чувствительных в отсутствии иммунного противостояния на начальной стадии инфекции, ткани, наконец, становится небезразличным для организма инфицированного. Дезорганизация нормального свертывания крови и токсическое действие продуктов распада усугубляют процесс и начинают отражаться на самочувствии зараженных людей, что совпадает с последними днями инкубации и первыми днями продромы: остро нарушается терморегуляция, появляется чувство общей слабости, угнетенного состояния, усталости; снижается и утрачивается работоспособность, развиваются другие симптомы и признаки болезни. Возникает болезненное состояние, клинически определяемое как начало болезни.

Общая масса клеток ретикуло-эндотелиальной системы взрослого человека в среднем достигает 1800 г. На долю кровеносных и лимфатических узлов из нее приходится 30%, т. е. 630 г. Площадь, занимаемая выстилающими сосуды человека и животных эндотелиоцитами, можно представить как «идеальный» монослой клеточной культуры в автономном режиме саморегуляции и питания.

При естественных путях заражения человека риккетсиями группы сыпного тифа через расчесы кожи или коксиеллами Бернета аэрогенным путем достаточно нескольких (не более 10) частиц жизнеспособного возбудителя, чтобы вызвать заболевание. Заражение клещевыми риккетсиозами и лихорадкой цуцугамуши реализуется более сложным механизмом при насыщении клеща или присосавшейся к коже человека личинки путем многократного впрыскивания инфицированной слюны клеща в сосочковый и дермальные слои кожи. В обоих случаях внесенное количество возбудителя способно внедриться всего лишь в одну или несколько чувствительных клеток. Дальнейшее клинически скрытое распространение возбудителя происходит с прогрессирующим захватом эндотелиальной ткани, формированием фокусов очагового поражения с отеком и десквамацией эндотелиоцитов и появлением содержащих возбудитель свободных клеток эндотелия в кровотоке. Именно на стадии расселения риккетсий в зараженном макроорганизме начинает проявляться действие «токсикоза», за счет продуктов распада затронутых инфекцией клеток и тканей.

Если ускорить этот процесс путем увеличения множественности заражения, как это имеет место, например, при внутривенном введении белым мышам концентрированных взвесей риккетсий, то скорость инфекционного процесса на уровне клеток-мишеней резко возрастает, также как скорость необратимых изменений в кровеносной системе животных, что и подтверждено в эксперименте наблюдениями. Что же касается «токсического» влияния компонентов морфологических структур самого возбудителя (оболочечных гликопротеидов, липополисахаридов, мурамовой кислоты и др. ), то их удельное влияние в проявлении симптома интоксикации у больных невелико, вряд ли это корректно относить ее на их счет. Высокоактивные вещества из дезинтегрированного эндотелия начинают раздражать терморегулирующий центр и в условиях снижающейся детоксицирующей функции печени и фильтрующей способности почек вызывают «разогрев» организма больного с последующим развитием симптомов токсикоза и развитие соответствующей симптоматики.

Доказательством в пользу такой точки зрения служит объяснение результатов моделирования процесса воспроизведения токсикоза на таких биологических моделях, в которых клетками-мишенями выступают клетки, адекватные таковым у человека. В такой модели клетки должны быть достаточно высокоспециализированы и упорядочены в структуру, сходную по своему назначению в определенной степени с эндотелиальной системой человека.

Эндотелиальные клетки человека относятся к медленно регенерирующей ткани. В нормальных условиях цикл их замещения составляет 1000 суток, против 3-5 дней для клеток слизистой полости рта и 2-6 суток для эпителия кишечника. По мере распространения инфекции по эндотелию и последующей десквамации патологически измененных клеток в просвет сосудов или в связи с их аномальным разрастанием (бородавчатый эндоваксулит при сыпном тифе, вегетативных разрастаний на створках клапанов при хроническом коксиеллезе, почечных клубочковых артерий при клещевых риккетсиозах) в сосудистых стенках формируются утончения и дефекты. Измененные участки становятся локусами краевого стояния лейкоцитов и их миграции, а также диапедеза эритроцитов и выпотевания форменных элементов, белков и солей крови в околососудистое пространство, а также местами адгезии тромбоцитов и формирования тромбов. Развивается местный острый, либо хронический, воспалительный процесс с осаждением фибрина, инфильтрацией лейкоцитами и участием иммунных комплексов. Последние представляют собой укрупненные молекулы за счет соединения антигенных сайтов корпускул возбудителя или его фрагментов и молекул специфического иммунного глобулина, синтезируемого плазматическими клетками заболевшего, начиная с первых дней инфекционного процесса. При хронической форме коксиеллезного процесса происходят внутрисосудистые изменения, при которых на первый план выступают симптомы функционального нарушения того органа или ткани, в котором морфологически процесс наиболее выражен: сердечная недостаточность при эндокардите или печеночная — при гепатите.

Десквамация — деструкция эндотелиоцитов и изменение сосудистой проницаемости капиллярных участков кровеносного русла формируют также один из таких элементов клинической картины при риккетсиозах как эффлоресценции. Их внутрикожно-подкожное расположение четко отображено в виде высыпаний различной выраженности: розеол, макул, папул, петехий. На слизистых оболочках они известны, например, как симптомы Киари- Авцына при сыпном тифе. Обычно эффлоресценции появляются на 1 -6 сутки от начала болезни. Скорость их появления, характер, динамика распространения, площадь поражения тела и исход несколько различаются в зависимости от этиологической принадлежности риккетсиоза. Наиболее они выражены при эпидемическом сыпном тифе и болезни Брилля и риккетсиозах клещевой группы, тогда как при коксиеллезе сыпь встречается всего лишь у 7,2-10,2% больных острой формой. При бартонеллезах сыпь встречается реже, поскольку протекает как хронический процесс и в результате развивается бациллярный ангиоматоз.

Несомненным участником иммунопатологического процесса в сосудистой системе человека, и, соответственно, в ее стенках и перивак-сулярных пространствах являются иммунные комплексы. Прослежено, что процесс инфицирования интактных клеток эндотелия опосредуется как чрезклеточно — от клетки к клетке, так и из сосудистого русла с током крови, содержащей возбудителя. Именно на поверхности таких клеток происходит встреча и взаимодействие антигенных сайтов и специфических к ним антител.

Одновременно извращается механизм каскадного свертывания крови с участием тромбомодулина и других факторов тромбообразования. Формируются сложные конгломераты из нитей фибрина, иммунных комплексов и форменных элементов крови, которые укрупняют тромбы и нередко приводят к полной облитерации сосудов с последующей местной ишемией и некрозом.

Соединение равных количеств антигена и антител (продромальная стадия риккетсиоза), напротив, формирует сетчатые структуры в виде укрупненных агрегатов, но еще таких размеров, которые поддаются фагоцитозу и удалению свободными специализированными клетками, в частности циркулирующими нейтрофилами. Если имеет место превышение антител, что наступает с 1-2-го дня болезни, поскольку включается иммунная защита, то каждая частица антигена взаимодействует с избытком антител. В этом случае иммунный комплекс поглощается клетками-фагоцитами, имеющими рецепторы к молекулам антител, и быстро элиминируется.

Приведенное представление о роли иммунных комплексов в генезе патологических изменений при риккетсиозах в соответствии с общим представлением об инфекционном и тромбокоагуляционном процессах объясняет стадию выздоровления организма при риккетсиозах как фазу, в которой избыток специфических антител в кровотоке и лимфе заболевшего полностью нейтрализует антигены возбудителя. Тем самым обеспечивается удаление иммунных комплексов из мест их формирования, что приводит к окончанию заболевания. Прямое обнаружение риккетсиозных частиц методом иммуно-флуоресцирующих антител в биоптатах из кожных высыпаний больных, вплоть до 5-15 дня болезни, прямо подтверждает справедливость изложенной точки зрения на участие иммунных комплексов в формировании сыпи у риккетсиозных больных.

В клинической литературе, касающейся риккетсиозов группы клещевых пятнистых лихорадок, подробно изложена картина формирования так называемого первичного аффекта на месте входных ворот возбудителя. Место его локализации на теле человека строго соответствует месту присасывания клеща, причастного к данной нозологической форме. Визуально первичный аффект выглядит как инфильтративное образование коричневого или темно коричневого цвета с центральным некротическим очагом и последующим образованием струпа.

Обычно первичный аффект, иногда сыпь, воспалительные явления окружающего участка кожи, а также регионарный лимфангоит и лимфаденит при марсельской лихорадке, клещевом сыпном тифе Северной Азии, лихорадке цуцугамуши и болезни кошачьих царапин формируюся весьма рано, к концу инкубационного периода болезни. В момент обращения к врачу они заметны визуально в 25-40% случаев и служат одним из диагностических признаков болезни. При иммунофлуоресцентном окрашивании специфическими антителами, конъюгированными с флуорохромом, и последующей микроскопии биоптатов из первичного аффекта четко видны корпускулы и антигенсодер-жащие фрагменты риккетсии. Очевидно, что в местах такого поражения также происходит взаимодействие антигенов и антител, ограниченное внесосудистой тканью, поскольку входные ворота инфекции в данном случае служат не только местом введения возбудителя в кровоток, но и приводят к частичному приживлению последнего в окружающей ткани. За интервал времени, совпадающий с продолжительностью инкубационного периода или несколько короче, успевает сформироваться защитная реакция не только воспалительного характера (инфильтрация гистиоцитами, Т-лимфоцитами и другими клеточными элементами), но иммунологического плана с формированием иммунных комплексов. Впоследствии, если не происходит присоединения вторичной бактериальной флоры, первичный аффект заживает с отпаданием струпа и полной эпителиализацией кожи.

Нарушение целостности цитоархитектоники и структуры эндотелиальной системы сопровождается выраженной дезорганизацией нормального участия эндотелиоцитов в регуляции системы коагуляции крови. Механизм этого процесса достаточно сложен, включает несколько последовательных еще недостаточно изученных звеньев. По крайней мере около 10 или более факторов, участвующих в этом процессе, синтезируются в эндотелии. Бесспорно установлено, что риккетсии, заселяющие эндотелиальные клетки, вызывают устойчивое снижение синтеза тромбомодулина, запаздывание высвобождения фактора Виллебранда, более чем в 3-20 раз повышение синтеза и секреции фактора, активизирующего тромбоциты, и простациклина. Нарушение баланса факторов коагуляции в их равновесном состоянии в сочетании с повреждениями целостности сосудистых стенок и комплексов сопутствующих местных патологических процессов (застойные явления, стаз и адгезия клеток крови, осаждение фибрина и т. д. ) приводят к тромбообразованию. Клиника поражения соответственно определяется величиной просвета затронутого коагуляцией участка сосудов и местом его расположения в общей сосудистой сети организма.

Последующая остановка циркуляции крови влечет за собой гипоксию тканей, нарушение обменных процессов и в итоге заканчивается некрозом участка органа или ткани, как это прежде бывало при эпидемическом сыпном тифе. Повреждающее извращение механизма коагуляции крови усугубляется гидролитическим действием на мембраны клеток фосфолипазы А2, высвобождающейся как из разрушающихся эндотелиоцитов, так и выходящими в кровоток риккетсиями. Патология нарастает до того момента, когда иммунная система и локальные механизмы защиты с участием цитокинов не нейтрализуют и не остановят процесс на клеточном уровне.

Итак, несомненное вовлечение в патологический и патофизиологический процессы клеток эндотелиальной системы человека является той морфологической основой, на которой формируется клиническая картина риккетсиозов (табл. 5). При этом основной причиной инфекционно-токсического синдрома, свойственного риккетсиозам и коксиеллезу и не имеющего патогномоничных признаков для отдельных нозоформ, является массированное повреждение и дезорганизация эндотелиоцитов (Лукин Е. П. с соавт., 1999).



Страница: 1, 2, 3, 4, 5, 6