https://encephalitis.ru/ ru Риккетсиозы человека - Энцефалит.ру DataLife Engine https://encephalitis.ru/index.php?newsid=2129 https://encephalitis.ru/index.php?newsid=2129 Риккетсиозы человека (руководство для врачей) Лобан К.М., Лобзин Ю.В., Лукин ЕЛ. Москва-Санкт-Петербург, 2002 г. Лихорадка Ку — острая инфекционная болезнь, вызываемая риккетсиями Бернета с различными путями передачи их от источника инфекции человеку и представляющаяся как природно-очаговый зооноз с полиморфной клинической картиной, часто подострым и хроническим течением. Глава 13

Риккетсиозы человека (руководство для врачей)
Лобан К.М., Лобзин Ю.В., Лукин ЕЛ.
Москва-Санкт-Петербург, 2002 г.

Лихорадка Ку
История
Распространение
Этиология
Эпидемиология
Клиника
Осложнения
Диагностика
Лечение и прогноз


Лихорадка Ку

(сип.: Ку-риккстсиоз, пневмориккетсиоз, австралийский Ку-риккетсиоз, лихорадка скотобоен, болезнь Деррика-Берпета, балканский грипп, среднеазиатская лихорадка; Q-febris, rickettsiosis Q — лат.; Q-fever, Query fever, nine mile fever (США) — англ.; Q-fievre, maladie de Derrick-Burnet — франц.; Q-Fieber — нем.; Q-fiebre — йен.)

Лихорадка Ку — острая инфекционная болезнь, вызываемая риккетсиями Бернета с различными путями передачи их от источника инфекции человеку и представляющаяся как природно-очаговый зооноз с полиморфной клинической картиной, часто подострым и хроническим течением.

Коксиеллез является, наряду с хламидиозами, представителем группы инфекционных болезней, которая названа группой пневмотропных болезней, а применительно к Ку-лихорадке — пневмотропным риккетсиозом. Как и другие авторы, мы считаем, что название болезни и группы в целом — пневмориккетсиоз — неудачно в связи с тем, что клиника ее весьма полиморфна и поражение легких не является единственным клиническим проявлением болезни, к тому же и редко встречающимся. Поэтому нам представляется более правильным называть по имени американского исследователя Сох, именем которого уже назван род возбудителя — Coxiella, и именовать ее коксиеллезом, как это предложил в 1953 г. на VI конгрессе микробиологов в Риме болгарский ученый С. Ангелов.

Возбудитель лихорадки Ку — Coxiella bumetii принадлежит к группе γ-протеобактерий, в которую входят и легионеллы. До 90-х годов был необоснованно номинирован как риккетсия из-за своего исключительно внутриклеточного размножения в чувствительных клетках и связи с членистоногими переносчиками. Является уникальной бактерией по своим биологическим свойствам, сочетая облигатный внутриклеточный паразитизм с адаптацией к кислому значению рН (4,8) в фаголизосомах чувствительных клеток-мишеней и развитием популяции путем поперечного бипарного деления со спорогенезом (Weiss, 1992).



История.

Надо полагать, что лихорадка Ку давно существует на всех континентах. Однако впервые она обратила на себя внимание врачей австралийского г. Брисбен в штате Квинсленд в 1933 г. в связи с повышенной заболеваемостью рабочих скотобоен (от чего и получила поначалу название «лихорадка скотобоен»), фабрики мясных консервов, молочных и животноводческих ферм. Наблюдая с этого времени больных данной болезнью, австралийский врач Derrick в 1935 г. опубликовал первые материалы с описанием 9 больных, 8 из которых были рабочими боен. Автор выделил болезнь в самостоятельную нозологическую форму, которую и назвал Q-fever из-за неясности причины ее (в основу названия Derrick положил начальную букву английского слова query — неясный, неопределенный, сомнительный). Derrick провел и экспериментальные исследования, для чего заразил морских свинок кровью больных людей и после этого в 8 случаях из 9 из органов и крови инфицированных животных выделил возбудителей болезни, окончательные свойства которого были установлены в 1937 г. также австралийскими учеными Burnet и Freeman. Они отнесли исследованный ими микроорганизм к риккетсиям «нового типа», так как он обладал свойством проходить через бактериальные фильтры, что, как известно, нехарактерно для других риккетсий. В 1939 г. Derrick дал название возбудителю «Rickettsia burnetii», чем подчеркнул заслугу известного микробиолога Burnet в деле изучения этиологического фактора лихорадки Ку. Derrick и соавт. установили и источник инфекции, в частности овец, и их роль в эпидемиологии болезни.

Почти одновременно с австралийскими учеными изучением болезни занимались и американские исследователи. В 1938 г. Davis и Сох опубликовали свои данные о том, что в процессе исследования клещей Dermacentor andersoni и Amblyomma americanum в США в штате Монтана в связи с изучением пятнистой лихорадки Скалистых гор в 1935 г. выделили из них микроорганизм, который обладал свойством вызывать остролихорадочную реакцию у морских свинок, но отличался от известных до того возбудителей риккетсиозов свойством проходить через бактериальные фильтры, в частности через свечи Беркефельда. Впоследствии Сох классифицировал данный микроорганизм как риккетсий и с учетом фильтрующихся свойств дал ему видовое название Rickettsia diaporica. Последующими работами Dyer (1939), Burnet и Freeman (1939), а затем и Bengston (1941) была установлена идентичность Rickettsia burnetii и Rickettsia diaporica. А в 1943 г. Philip выделил данного возбудителя в подрод Coxiella (по имени Сох), род Rickettsia. Позже Philip (1947-1948) выделил самостоятельный род Coxiella в подсемейство Rickettsiae и назвал этот вид риккетсий Coxiella burnetii, хотя ранее часто использовал и термин, данный Derrick — Rickettsia burnetii.

Первый случай болезни у человека в США зарегистрирован в 1938 г. Dyer, который описал факт лабораторного заражения во время посещения заболевшим лаборатории в Гамильтоне, где велось изучение выделенного Davis и Сох микроорганизма (по существу, речь идет о самом авторе). Сразу же Dyer высказал мысль о том, что данная болезнь напоминает австралийскую Ку-лихорадку. Основанием для этого послужило то, что кровь больного, введенная морским свинкам, ранее переболевшим австралийской Ку-лихорадкой, не вызывала у них подъема температуры, в то время как контрольные, здоровые свинки заболели. Тем самым была доказана иммунологическая идентичность возбудителей. Первый же случай естественной заболеваемости в США описан в 1941 г. Это был студент, имевший контакт с шерстью овцы. Эпидемические вспышки болезни впервые установлены в США в 1946 г. среди рабочих скотобоен в штатах Техас и Чикаго, а затем и в юго-западных районах страны, где преимущественно и регистрируется заболеваемость (Reed, Schurrenberger, 1966).

В Европе болезнь впервые описана Imhuser (1943) под термином «балканский грипп», который регистрировался в 1943-1945 гг. в Греции как неясная остролихорадочная болезнь. В это же время отмечены подобного рода заболевания в немецких оккупационных войсках в Болгарии, Румынии, Югославии и на юге СССР (в Крыму), о чем сообщил уже в послевоенные годы Freygang (1949). Выделенный при «балканском гриппе» греческим исследователем Caminopetros из крови больного этиологический агент был в 1946 г. идентифицирован комиссией по острым респираторным болезням в США как R. burnetii (Smadel, 1952; Lennette, 1959). В последующем лихорадку Ку стали выявлять во многих странах мира. По Kaplan и Bertagna, к 1955 г. возбудитель болезни был выявлен в 51 стране 5 континентов.

В нашей стране изучение болезни началось в 1952 г., когда впервые М. П. Чумаков идентифицировал возбудителя, выделенного в 1951 г. Т. А. Шифриным в Термезе из крови больных «среднеазиатской» или «термезской лихорадкой», как риккетсии Бернета. «Термезская», или «среднеазиатская», лихорадка, таким образом, в 1951-1952 гг. была расшифрована как лихорадка Ку. После этого многие случаи неясных острых инфекционных заболеваний в Узбекистане, Киргизии, Туркмении и Казахстане и даже отдельные эпидемические вспышки также были расшифрованы Б. X. Бурганским (1954), Г. С. Пульпинским (1954, 1955), Ч. Халлыевым (1955), М. П. Чумаковым (1953, 1954), П. Н.Якуниным (1955, 1961) и другими исследователями как лихорадка Ку.

Впервые возбудитель болезни в нашей стране был выявлен в Чирчике Узбекской ССР еще в мае 1950 г. Н. И. Ходукиным, который кровью одного больного с неясной острой лихорадочной болезнью заразил внутрибрюшинно морскую свинку. Через десять дней животное заболело с повышением температуры тела до 39,8°С, на 3-й день болезни свинка была убита и взвесью из ее органов заражена очередная партия животных. Периодические пассажи возбудителя на животных продолжались 3 года, но природа его не была установлена до тех пор, пока в мае 1953 г. материал не был отправлен в Институт вирусологии им. Д. И. Ивановского, где возбудитель болезни идентифицирован как R. burnetii, и тогда больному ретроспективно был установлен истинный диагноз. Если в первые годы изучения болезнь рассматривалась как заносная инфекция, то последующее наблюдения П. Ф. Здродовского(1955), И. Н. Щетининой (1955), Рудакова Н. В. (1995) и многих других авторов показали, что на всей территории нашей страны имеются отдельные эндемические очаги ее.



Распространение.

Выше уже упоминалось о том, что, по данным Kaplan и Bertagna, к 1955 г. заболеваемость лихорадкой Ку регистрировалась в 51 стране 5 материков. «Белых пятен» по Ку-лихорадке на географической карте осталось немного. Речь идет лишь об отдельных регионах земного шара. Практически это территории, покрытые вечными льдами (Антарктида, Арктика, Гренландия, Северные провинции Канады). Исключение составляет лишь Новая Зеландия, где, несмотря на тщательный поиск антител к коксиеллам современными методами, они не были обнаружены ни среди домашних, ни среди диких животных (Hilblink et al., 1993).

В Российской Федерации из 89 административных территорий болезнь зарегистрирована в 50. Не выявлена она лишь в некоторых территориях страны — в Архангельской, Новгородской, Владимирской, Брянской, Калужской, Орловской, Белгородской, Иркутской, Амурской, Камчатской и Магаданской областях, а также в Карельской, Марийской, Чувашской и Кабардино-Балкарской республиках, в Хабаровском и Приморском краях. Отсутствие заболеваемости в северных районах страны, вероятно, объясняется малочисленностью сельскохозяйственных животных и низкой инфицированностью их или вообще отсутствием инфекции. Но тем не менее не исключена возможность заболеваемости и в этих местах страны при завозе возбудителя болезни с сельскохозяйственным сырьем. По своей важности и распространению лихорадка Ку занимает одно из первых мест среди эндемических заболеваний в нашей стране.



Этиология.

Coxiella burnetii Philip, 1943 (Rickettsia burnetii Derrick, 1939) хорошо различимы в световом микроскопе в виде грамотрицательных мелких кокковидных и палочковидных или биполярных образований размером от 0,25х 0,5 мкм до 0,25х 1,5 мкм. Эти же размеры риккетсии определяются и при электронной микроскопии. При окраске ультратонких срезов, а также путем изучения способности риккетсии Бернета проходить через ультрафильтры с определенными размерами пор удается установить размеры их даже в пределах 30 нм. Определяются также нитевидные формы или формы в виде цепочек, достигающие размера в 20 мкм и больше.

В настоящее время морфологически выделяют так называемые споровые и вегетативные формы coxiell. При электронной микроскопии у вегетативных форм, т. е. форм активного роста и размножения риккетсии Бернета, выявляется выраженная трехслойная оболочка толщиной в пределах 5-10 нм (вегетативные формы риккетсии Провачека имеют пятислойную оболочку), к которой изнутри прилежит слой гранулярной риккетсиоплазмы, ограниченный осмофильной плазматической мембраной. При дальнейшем развитии инфекционного процесса, с истощением возможностей для дальнейшего роста и размножения инфицированной клеточной культуры, коксиеллы переходят в стадию покоящихся форм, которые характеризуются уплотнением всех элементов возбудителя, утолщением оболочки его, свертыванием генетического материала. Покоящиеся формы обычно оказываются вне разрушенных клеток хозяина, т. е. в окружающей среде. В последующем они могут быть вновь фагоцитированы другими клетками и вновь начать свой цикл внутриклеточного развития.

Коксиеллы, как и другие виды патогенных риккетсии, являются облигатными внутриклеточными паразитами, но при этом они редко заполняют всю цитоплазму с образованием «музеровских клеток» даже при интенсивном инфицировании куриных эмбрионов или лабораторных животных. До сих пор не установлена возможность размножения риккетсий Бернета внутри ядер.

Использовав электронную микроскопию коксиелл в организме инфицированных мышей, Popov et al. (1991) наблюдали размножение возбудителя в макрофагах и клетках макрофагального ряда во всех органах инфицированных животных. Коксиеллы локализовались либо в вакуолях и цитоплазме инфицированных клеток, либо в межклеточных пространствах, но никогда не наблюдались в ядрах клеток. Инфицированные фагосомы при этом увеличивались в размерах и содержали коксиеллы двух типов: маленькие, плотные, круглые с диаметром 20 нм и короткие палочки размером 200х 600 нм (первый тип коксиелл — споры). Другой тип имеет характерную клеточную оболочку (20 нм) с заметным внутренним слоем, плотной цитоплазмой и нуклеоидом. Данный тип коксиелл представлен палочковидной формой размером 300-400х 700-900 нм и четко отграниченной от окружающего протоплазменного содержимого или фаголизосомы клеточной и цитоплазматической мембраны. Нуклеоид уплотнен в центре, от него радиально расходятся нити ДНК.

Что касается антигенных свойств возбудителя, то ими обладают и оболочка, и цитоплазма, и цельные риккетсий. Однако антигенная активность риккетсий Бернета не является величиной стабильной, как у всех других риккетсий. Stoker и Fiset (1956) обратили внимание на изменение антигенной активности американских штаммов риккетсий Бернета в реакции связывания комплемента, которое они назвали фаювой вариацией, или фазовой изменчивостью, что в настоящее время связывается с наличием у коксиелл антигенов I и II фазы. Культура риккетсий, антиген из которых в реакции связывания комплемента выявлял антитела в сыворотках лишь в позднем периоде реконвалесценции, была отнесена к I фазе, а культуры риккетсий, антиген из которых в РСК выявлял антитела в сыворотках как раннего, так и позднего периода реконвалесценции, получил название II фазы (Паутов В. Н., Игумнов А. И., 1968). В I фазе риккетсий Бернета имеют поверхностный и глубинный антигены и в таком виде они выявляются в организме больных людей и животных. Во II фазе риккетсий Бернета имеют только глубинный антиген, который превалирует при пассажах на куриных эмбрионах, где они утрачивают поверхностный антиген.

Коксиеллы, как и легионеллы, относятся к весьма устойчивым микроорганизмам во внешней среде, а также к различным физическим и химическим антигенам. Они длительно сохраняются в сухом виде и во влажных субстратах. Облучение ультрафиолетовыми лучами с расстояния 1 м от лампы не убивает их в течение 5 ч, а температуру нагревания до 90°С они выдерживают более 1 ч. Показана возможность выживания риккетсий Бернета в лиофильно-высушенных культурах не менее 8-10 лет. На сухой поверхности они сохраняются в течение 15 сут. В желудочном соке с нормальной и повышенной кислотностью выживают и сохраняют вирулентность в течение 2 ч, в высохшей моче и крови зараженных животных — от нескольких недель до полугода, в сухих фекалиях клещей — 586 дней. На хлопчатобумажной ткани (белье, спецодежда), в том числе и при высушивании ее, жизнеспособность и вирулентность риккетсий сохраняются до 35-40 дней, на линолеуме, деревянных, стеклянных и железных предметах — 16-17 дней. В стерильной водопроводной воде риккетсий выживают свыше 160 дней, причем одинаково в условиях низкой и комнатной температур, в стерильном коровьем молоке при комнатной температуре — 125 дней, а при 44°С — 273 дня (Зубкова Р. И., 1957). При пастеризации молока снижается количество содержащихся в нем риккетсий, но не обеспечивается полная стерилизация. Последняя достигается лишь при кипячении не менее 10 мин. Они остаются вирулентными в однодневном кефире, но в течение 24 ч гибнут в простокваше и ацидофилине, кислотность которых высокая (150 и 196° соответственно) и для изготовления которых используются болгарская и ацидофильная палочки. В сыворотке от творога и других молочнокислых продуктах риккетсий остаются жизнеспособными в течение 30 дней; примерно до этого же срока сохраняется возбудитель и в свежем мясе зараженных животных при температуре +4, -8° С, а в замороженном виде и более длительный срок; в соленом мясе, при сохранении его в 10% растворе поваренной соли в условиях ледника, — 150 дней. В масле, приготовленном из инфицированного молока, при хранении его в рефрижераторе возбудитель сохраняется в течение 41 дня. Все эти данные говорят о возможности заражения человека через инфицированные пищевые продукты и воду (при хлорировании воды возбудитель гибнет).

Риккетсий Бернета выживают даже при длительном воздействии дезинфицирующих растворов: в течение суток — при воздействии 1% раствора карболовой кислоты или в течение 7 дней при действии 0,5% раствора ее; в течение 4 сут — 0,5% раствора формалина; в течение 20 ч — 5% раствора молочной кислоты, в течение 30 мин — 10% раствора фенола и 0,5% раствора хлорамина; в течение 15 мин — 1% раствора формальдегида и 5% раствора уксусной кислоты, в течение 5 мин — 5% раствора едкого натрия и 3% раствора перекиси водорода. При кипячении риккетсии Бернета гибнут в течение 1 мин, при действии 3-5% раствора фенола или 2% раствора формальдегида, 5% раствора перекиси водорода и 10% раствора едкого натрия — через 1-5 мин; 3% раствора хлорамина — через 5 мин, 2% раствора хлорной извести — за 15 мин. В 70% спирте они гибнут через 1 мин, эфир, толуол и хлороформ при 36°С убивают риккетсии в течение суток, а при камерной обработке паровоздушной смесью при 89-90°С — в течение 45 мин, пароформалиновой смесью — в течение 3,5 ч при 58-60°С. Хлопчатобумажная ткань обеззараживается только после 30-минутного кипячения в 2% содовом растворе или при замачивании ее в течение 1 ч в 3% растворе хлорамина или 5% растворе фенола.

Как и другие внутриклеточно паразитирующие виды риккетсии, Coxiella burnetii в искусственных условиях не могут выращиваться на обычных питательных средах. Для культивирования их требуются любые культуры клеток, в которых они повторяют размножение в клетках организма животных, или желточных мешках куриных эмбрионов.

При размножении в культурах клеток мышиных эмбрионов и макрофагоподобных клетках отмечен «ассиметричный» тип деления клеток-мишеней. Возникающие дочерние клетки становятся неравноценными. Одни из них по-прежнему остаются инфицированными коксиеллами, тогда как другие — свободны от возбудителя. Такой механизм обеспечивает персистенцию коксиелл в культуре клеток, поскольку зараженная клеточная культура не погибает. Осуществляется ли такой тип деления клеток в организме теплокровных — неизвестно. Предположительно такой особенностью взаимоотношений чувствительной клетки и коксиелл можно объяснить хронизацию коксиеллеза в организме человека (Roman et al., 1986).



Эпидемиология.

В эпидемиологическом отношении лихорадка Ку — это своеобразная зоонозная инфекция с природной очаговостью. Различают два типа очагов болезни — первичные природные и вторичные сельскохозяйственные (антропургические). В природных очагах наличие инфекции определяется постоянным обменом возбудителя между переносчиками (клещами) и их теплокровными прокормителями (обычно это мелкие млекопитающие) по схеме: клещи —этеплокровные животные —жлещи. Заражение мелких теплокровных животных, являющихся временным резервуаром инфекции, происходит трансмиссивно после укуса клещей, а клещей — при кровососании теплокровных — носителей риккетсии.

Резервуаром возбудителя в природе являются более 60 видов диких мелких млекопитающих (в основном грызуны), около 50 видов птиц и более 77 видов клещей (в основном иксодовых и в меньшей степени — аргасовых, гамазовых и краснотелковых), большинство из которых обитают на территории нашей страны. Инфекция у них протекает бессимптомно и длительно, причем примерно у 25 видов клещей установлена трансфазовая и трансовариальная (и даже трансспер-мальная) передача возбудителя, что, естественно, способствует сохранению его в природе и свидетельствует о высокой степени адаптации к членистоногим. Все указанные носители выделяют риккетсии во внешнюю среду с мочой и фекалиями. В результате, кроме трансмиссивного пути, возбудитель может передаваться аэрогенно (от инфицированных фекалиями и плацентарным отделяемым объектов внешней среды). Аэрогенной передаче риккетсии Бернета способствует длительная сохранность их во внешней среде, в том числе и в высохших фекалиях, где они сохраняются от 2 до 6 мес и даже до 1,5 лет при низкой температуре и до 6 мес — при комнатной температуре; примерно столько же возбудитель сохраняется и в тканях высохших клещей.

По количеству клещей, вовлекаемых в циркуляцию возбудителя в природе, лихорадка Ку занимает первое место среди риккетсиозов, да, пожалуй, и среди многих других трансмиссивных инфекционных болезней. Именно в этом одна из причин того, что природные очаги лихорадки Ку имеют наибольшее распространение на земле не только из числа риккетсиозов, но и всех других природно-очаговых инфекционных болезней (Thomas et al., 1996).

В антропургических, или, точнее, в природно-антропургических очагах резервуаром и источником инфекции являются домашние животные, в том числе, кошки и мелкий скот, особенно козы и овцы, меньше — лошади, мулы, ослы, яки, верблюды, свиньи, олени, буйволы, зебу и др. Заражаются они в природных очагах от инфицированных клещей, а в сельскохозяйственных очагах — при совместном содержании с больными животными. Как и у других млекопитающих, инфекция у них протекает чаще всего латентно, хотя может проявляться и в виде легких лихорадочных острых или хронических процессов по типу бронхопневмоний, бронхита, мастита, абортов, ринита, конъюнктивита, офтальмии, катара желудка, перикардита и т. д., которые чаще остаются нераспознанными. Острый процесс в течение 2 мес завершается не только выздоровлением, но и освобождением организма от инфекции. Хронические формы болезни могут затягиваться на многие месяцы, вплоть до 2 лет, часто напоминая бруцеллез. Тогда больные животные выделяют риккетсий во внешнюю среду с испражнениями и молоком, а во время родов — с плацентой, что приводит к инфицированию ухаживающего персонала и лиц, употребляющих сырое (и даже пастеризованное!) молоко от таких животных; заражаются также зоотехники и ветеринарные врачи, принимающие роды у скота при отеле и ягнении.

Временами среди различных групп населения, часто не имеющих никакого отношения к животноводству, переработке сельскохозяйственного сырья (шерсть, необработанные шкуры овец, хлопок и т.п.) и не употребляющих молоко и молочные продукты, возникают необъяснимые вспышки лихорадки Ку. Эти спорадические вспышки являются результатами аэрогенного инфицирования, причем источник и механизм формирования инфекционного аэрозоля может быть самым разнообразным. Хорошо изученные в эпидемиологическом отношении и достоверно подтвержденные серологически и выделением возбудителя случаи групповых заболеваний людей в Российской Федерации связаны с единым источником инфекции в Поворинском районе Воронежской области, где заражение происходило за счет инфицированного пуха коз (Друганова Л. П., 1985; Друганова Л. П. и др., 1983; Яблонская В. А. и др., 1983). В общей сложности они охватили около 300 чел., в том числе 99 машинистов электровозов и их помощников, заразившихся случайно аэрозолем, сформировавшимся за счет расчесывания козьего пуха, в подсобном помещении, находившемся этажом ниже мест отдыха пострадавших. Антиген коксиелл неоднократно обнаруживали в пробах пуха коз и шерсти овец, отобранных для анализа в Западной Сибири (Рудаков Н. В. и др., 1995). В январе-июне 1985 г. в Шекснинском районе Вологодской области ретроспективно идентифицирована вспышка коксиеллеза, охватившая 81 человека из числа работников овцеводческого комплекса. В одной из шкур овцы, обработанной солью, были обнаружены коксиеллы, а само заболевание первоначально диагносцировано как острый респираторный процесс (Рыбакова Н. А. и др., 1985).

В 80-е годы в США и Канаде установлена причастность кошек к распространению коксиеллеза. Произошло несколько вспышек, чаще семейного характера, где источником инфицирования людей послужили рожающие кошки (Kosatsky et al., 1984; Marrie et al, 1988; Pinsky et al., 1991). При этом заразились до 13 членов семей или лиц, оказавшихся в этот момент в доме. По данным Т. Marrie (1988), в 13 инцидентах с Ку-лихорадкой, сопровождающихся контактом с рожающей кошкой или пребыванием в помещении, где происходил этот акт, заболели 80 человек. У 52 из них были получены серологические доказательства заражения коксиеллами.

Уместно отметить, что чувствительность кошек к коксиеллам отмечена и в Африке. В частности, у 2-13% обследованных в Южной Африке и Зимбабве кошек были обнаружены антитела к антигену фазы II коксиелл (Matthewanetal, 1997).

Крупные вспышки с аэрогенным механизмом заражения людей произошли в Швейцарии (Dupuis et al., 1987) и Германии (Jager et al., 1997) с клиническим поражением до 415 человек в одном эпизоде. Во всех этих вспышках заболевшие манифестно коксиеллезом и инфицированные люди, перенесшие инаппарантную форму инфекции, не контактировали с источником инфекции, в качестве которых выступали отары овец, прогоняемые вблизи или на значительном расстоянии от альпийских деревень или же через сельские населенные пункты. Из серологически подтвержденных 415 случаев инфицирования людей в Швейцарских Альпах у 191 процесс протекал как острая Ку-лихорадка, судя по спектру симптоматики в лихорадочный период и характеру специфических антител (Dupuis et al., 1987). Во время вспышек в Германии весной 1996 и 1997 гг. в земле Гиссен инфицированию подверглось 25% жителей. Во всех этих вспышках преобладало грип-поподобное острое заболевание. В 54% серологически обнаруженных случаев первичное заражение было бессимптомным, признаки пневмонии были обнаружены у некоторых больных, а из 191 больного с манифестной формой болезни в Альпах госпитализировано было лишь 14 человек.

Во время швейцарской и одной из германских вспышек заражение людей объяснимо формированием инфекционного аэрозоля, содержащего коксиеллы в высохших фекалиях естественно зараженных клещей. Поданным А. Б. Дайтера (1978), испражнения инфицированных клещей Hyalomma asiaticum и Dermacentor nutalli содержат жизнеспособные коксиеллы до титра 10¹⁰-10¹¹ и сохраняют свою инфекциозность до 635 и 160 суток соответственно, хотя и в более низком (до 10⁴-10⁵ инфекционных частиц) титре. Автор прямо указывает, что «пылевидность высохших испражнений клещей облегчает, кроме того, возможность респираторного заражения» (Дайтер А. Б. и др., 1989).

Во время второй вспышки в Германии возбудитель был обнаружен в плацентарном материале одной из овец, где его накопление также достигает аналогичных величин. Около 50% животных этого стада имели контакт с коксиеллами. Вследствие сухой погоды окот овцы сопровождался образованием высококонтагиозного аэрозоля, который привел к аэрогенному инфицированию людей в радиусе до 2 км от места его формирования Qager et al, 1997).

Интересные данные приведены специалистами школы ветеринарной медицины в штате Калифорния (США), одном из основных и наиболее изученных очагов лихорадки Ку в США. Инфицированность госпитализированных в ветеринарную клинику животных по специфическим к коксиеллам антителам составляла: для домашних собак — 48%, кошек — 9%, коров — 32%, лошадей — 26%. Среди уличных собак 66% были серопозитивны, тогда как среди койотов и лис антитела были обнаружены у 63% животных (Willeberg et al., 1980). В другом исследовании молочных коров из этого штата установлена сероположительность до 82%, а у 23% из них в молоке содержались коксиеллы. Столь же высока была и пораженность овец и коз: у 24% и 57% из них соответственно был обнаружен антиген коксиелл (Behymer, Rieman, 1989).

Поскольку заражающая человека респираторно доза коксиелл составляет всего 1-10 частиц возбудителя (Tiggert, 1959; Collins, 1983), а коксиеллы весьма устойчивы при переводе в аэрозоль и на объектах внешней среды, то легко объяснимы многочисленные (280, при одном смертельном исходе по данным Collins, 1983) случаи внутрилабораторных и профессиональных заражений людей коксиеллами, обусловленные аэрогенным внедрением возбудителя в организм заболевших. Аэрогенное инфицирование человека является одной из важнейших эпидемиологических особенностей коксиеллеза, что послужило основанием отечественным и зарубежным специалистам (Ржегачек И. и Тарасевич И. В., 1988; Ржегачек И. и Дайтер А. Б., 1989; Marrie et al., 1990) сформулировать положение о том, что человек заражается коксиеллами практически исключительно аэрогенным путем посредством вдыхания воздуха, загрязненного высохшими выделениями инфицированных позвоночных и клещей. Другой отличительной особенностью Ку-лихорадки в эпидемиологическом аспекте является то, что «заболевание редко связывают с посещением естественных угодий и нападением кровососущих клещей. Такие наблюдения, как правило, не имеют прямых доказательств» (Дайтер А. Б. и др., 1989).

Скрытое заражение людей коксиеллезом связано также с тем, что наиболее распространенным резервуаром возбудителя среди животных являются овцы, козы и крупный рогатый скот, с которыми люди соприкасаются практически ежедневно при их выпасе, дойке, стрижке шерсти и т. д. Но инфекция у них протекает в основном в субклинической форме, не привлекает внимания ветеринаров и в результате приводит к высокому уровню инфицированности животных. Зараженность коз в Воронежской области, пух которых послужил источником вспышек, достигала по результатам ретроспективного серологического обследования 64% (Друганова Л. П., 1985), в Западной и Средней Сибири специфические к коксиеллам антитела обнаружены у 11,9 и 13,7% обследованных сельскохозяйственных животных (Рудаков Н. В., 1995). В упомянутых вспышках «овечьего» происхождения в Германии и Швейцарии инфицированность отдельных отар достигала 50 и 38% соответственно.

Легкость аэрогенного заражения коксиеллами при неизвестном источнике возбудителя болезни обусловливает и сложность его обнаружения. Так, по данным Thomas et al. (1996), в Великобритании между 1976 и 1997 гг. произошли 8 идентифицированных вспышек Ку лихорадки, с охватом от 2 до 147 человек в каждой. В трех из них заразились лабораторные работники (2 и 14 чел. в двух эпизодах), а также студенты ветеринарной школы; источником возбудителя явились учебные животные (овцы и козы, в одном случае — возможно теленок). В остальных вспышках источник инфекции не был установлен, так же как и при спорадических заболеваниях в этот период. Всего же в центр за трансмиссивными болезнями в Великобритании поступило 2247 сообщений о случаях коксиеллеза, среднегодовая заболеваемость находилась в пределах 67-169 человек. Авторы особо выделяют то обстоятельство, что в анализируемых ими случаях и вспышках контакты с животными почти никогда не выявляли (Thomas et al., 1996).

Что же касается упоминаемого в литературе алиментарного пути заражения коксиеллами, то он остается дискуссионным. В наблюдениях Benson et al. (1963), Krumbiegel a. Wisnewskie (1970) из нескольких десятков добровольцев, длительно (до месяца) выпивавших сырое, инфицированное коксиеллами молоко, клиническое заболевание не развилось ни у одного, а положительные серологические сдвиги отмечены у 28,6%. В исследованиях Galbrait et al. (1982), а также Д. Шарпа (1987), изучавших заболеваемость в Англии и Уэльсе (1951-1980 гг. ) и в США (1980-1985 гг. ), связанную с молоком и молочными продуктами, приводятся сведения о 233 вспышках молочного происхождения, обусловленных главным образом сальмонеллами и Campylobacter enteritidis. Лишь одно сообщение указывает на возможное заражение коксиеллами (Galbrait et al, 1982).

Ингаляционная (аэрогенная) передача инфекции является преобладающей при данном риккетсиозе и осуществляется при обработке шерсти, кожи, меха зараженных животных, у которых кожные и волосяной покровы инфицированы испражнениями, содержащими риккетсии, или же околоплодными водами во время родов. Таким же образом может инфицироваться сено и солома. Выделениями диких животных, в основном грызунов, может инфицироваться и хлопок, находящийся в кипах. При последующей обработке этих сырьевых материалов на всех этапах (перевозка, промывка, сушка, прядение, вязка, выработка ткани и пошив из них одежды) возможно заражение человека при вдыхании воздушно-пылевой взвеси — аэрозоля. Высокая устойчивость риккетсий Бернета во внешней среде способствует заносу их при транспортировании вместе с шерстью или хлопком на далекие от эпизоотических районов расстояния. Жизнеспособность риккетсий Бернета в шерсти при температуре в 4-6°С сохраняется до 16 мес, при температуре в 15-20°С — до 4-9, а при температуре в 34-36°С возбудитель оказывался жизнеспособным в течение 1-2 мес (Игнатович В. Ф., 1959). О действенности ингаляционного пути передачи инфекции свидетельствуют и многочисленные (280 заболеваний с одним летальным исходом, Collins, 1983) случаи лабораторных заражений сотрудников риккетсиозных лабораторий.

Контактный путь передачи инфекции человеку также возможно имеет определенное эпидемиологическое значение, прежде всего у работников животноводческих ферм, ухаживающих за инфицированным скотом. Инфицированность этой профессиональной группы населения превышает 20%, причем они чаще всего переносят инфекцию латентно и лишь по наличию антител констатируется их инфицированность. При этом в наиболее высоких титрах антитела выявляются у лиц, находящихся в тесном контакте с животными. На мясокомбинатах значительная заболеваемость отмечается среди рабочих, непосредственно соприкасающихся с тушами, кожами и шерстью инфицированных животных во время их разделки.

Таким образом, очевидно, что при инфицировании человека ингаляционным путем заболеваемость проявляется у тех групп населения, которые приближены или случайно оказались в местах возможного нахождения коксиелл. Именно с этими путями передачи инфекции связываются групповая заболеваемость и эпидемические вспышки коксиеллеза. Трансмиссивный путь заражения, имеющий большое значение в эпизоотологии заболевания в природных очагах, у человека не описан.

Инфицирования здорового человека от больного лихорадкой Ку практически не наблюдается. Возможность заражения грудных детей молоком больных лихорадкой Ку женщин показана в работе Babudieri (1953). Н. И. Кереев (1959) также описал лихорадку Ку у 14 грудных детей в некоторых сельских районах Казахстана, заразившихся от матерей, работавших в животноводческих хозяйствах; инфицированность материнского молока и крови заболевших детей подтверждена автором в биопробах на морских свинках и серологическими реакциями с сывороткой крови заболевших детей. С другой стороны, о малой вероятности передачи инфекции от человека человеку, в том числе и при поражении легких, указывали в своих работах П. Ф. Здродовский, Л. Д. Васильева, Н. И. Федорова и др. Даже в случаях госпитализации больных в общие палаты больниц ни больные, ни обслуживающий персонал, по наблюдениям К. Н. Токаревича (1959), не заболевали лихорадкой Ку.

Для лихорадки Ку характерна преимущественно весенне-летне-осенняя заболеваемость. Чаще болеют мужчины. Наибольшее число заболеваний приходится на зимне-весеннее время года (февраль-май), когда происходит массовый отел и окот животных, заболеваемость носит непрофессиональный характер как на селе, так и среди городских жителей и регистрируется преимущественно у мужчин в возрасте 20-40 лет, которые чаще и долго работают вне жилых и производственных помещений («на открытом воздухе»).

Обязательная регистрация лихорадки Ку в Российской Федерации введена с 1957 г., когда было сообщено о 1271 случае при показателе относительной заболеваемости 1,0 на 100 тыс. населения. В последующие годы заболеваемость находилась в пределах максимально 770 (1960 г.), минимально - 83 (1988 г.) случаев ежегодно. Всего за 1957-1998 гг. в РФ зарегистрировано, по официальным данным, 11520 больных коксиеллезом, из которых 996 - в 1992-1998 гг. Большинство (82,9%) заболеваний приходится на Поволжский (38,8%), Западно-Сибирский (30,6%) и Центрально-Черноземный (13,5%) регионы. Отмечена неравномерность территориального распределения заболеваемости, что обусловлено как степенью активности природных и антропургических очагов инфекции, так и степенью активности их выявления.

Полиморфность клинической картины коксиеллеза и сложность его клинической диагностики, а также запоздалое появление специфических антител в крови больных обусловливают существенную гиподиагностику лихорадки Ку среди населения России (Рудаков Н. В. и др., 1994). Впрочем, недостаточная и ретроспективная диагностика лихорадки Ку характерна и для зарубежных стран. Это подтверждается массовым серологическим обследованием населения на наличие антител к коксиеллам, проводимое с использованием высокоспецифических реакций (РСК, микроиммунофлуоресценции), а в последние годы — с помощью РНИФ и иммуноблотинга. При повсеместной невысокой заболеваемости людей коксиеллезом серологическая прослойка колеблется среди различных слоев населения на уровне 2-40%. Среди жителей Западной и Средней Сибири она равна 5,5-2,3% (Рудаков Н. В., 1995), Астраханской области — 5,9% (Конькова С. А. и др., 1994), среди доноров из этой же области — 1% (Андросова и др., 1996). Для жителей различных штатов Индии положительные результаты серологических исследований получены в 7,26-24,0% (Panda, 1996), тогда как в США для штата Калифорния — у 4-17% обследованных, с возрастанием для лиц из сельской местности до 40% (Behymer, Rieman, 1989). В результате интенсивных сероэпидемиологических исследований в последние годы в России (Вологодская область), Франции, Новой Шотландии (Канада), Тунисе, Мали, Марокко, Западной Украине, Испании и других странах с использованием РСК, реакций микроиммунофлуоресценции и непрямой иммунофлуоресценции, а также иммуноблотинга установлено наличие антител против коксиелл в диапазоне от 0,8 до 26,0%. В эндемичных по Ку-лихорадке регионах, в частности в Восточной Кантабрии (Испания), этот показатель выше — до 48,6% (Pascual-Velasco et al., 1999), среди профессионально связанных со скотом групп населения, например среди ветеринаров, в Японии — до 20-22% (Mahara, 1999). В последние годы заболеваемость Ку-лихорадкой в Российской Федерации представляется в основном как спорадическая, хотя возможны и эпидемические вспышки болезни. Пожалуй, следует считать обоснованной рекомендацию некоторых авторов о том, что с целью своевременного выявления болезни целесообразно обследовать серологически всех лихорадящих свыше 6 дней больных не только с антигеном из риккетсий Провачека, но и с антигеном из риккетсий Бернета.

Патогенез и патологическая анатомия. Патологическая анатомия изучена у небольшого числа умерших от данной болезни. Все исследователи обращали внимание на патологию легких, что вполне объяснимо, так как почти у всех больных смерть была обусловлена диффузной пневмонией одной доли или более распространенным процессом, внешне напоминающим, как это подчеркивают Lennete (1959) и другие исследователи, пневмококковую пневмонию. Tonge и Derrick (1959) выявили на секции умершего от лихорадки Ку с быстроразвившимся острым гепатитом обширные некрозы в почечных дольках. Gerstl и со-авт. (1956) с помощью прижизненной биопсии печени установили наличие фокальной отечности с инфильтрацией эозинофилами и моноцитами, а также очаги повреждения гепатоцитов. В селезенке мальпигиевы тельца были очень малы, пульпа гиперплазирована, содержала эритроциты и мононуклеарные макрофаги, количество лимфоцитов и нейтрофилов уменьшено. Лимфатические узлы увеличены, в них обнаружены гранулемы, состоящие из эпителиоидных клеток. В почках отмечено набухание канальцевого эпителия, иногда небольшие фокусы эритроцитарной инфильтрации в корковом слое и ишемический фиброз в некоторых гломерулах. В мозге находили периваскулиты и точечные геморрагии вокруг сосудов, но периваскулярный клеточный экссудат в пораженных областях никем не регистрировался. В капиллярах иногда обнаруживали тромбы, их набухший эндотелий. Возможно некоторое разрастание клеток нейроглии. Описаны энцефалиты с экстрапирамидными расстройствами и менингиты со значительным увеличением лимфоцитов в спинномозговой жидкости.

В литературе имеется описание патологической анатомии рецидивирующей формы лихорадки Ку с развитием риккетсиозного эндокардита, который по клинической картине напоминает подостро текущий бактериальный эндокардит (Andrews, Marmion, 1959; Evans et al.; Brouqui et al., 1994). В этих случаях на секции отмечены изменения аортальных клапанов, на которых обнаружены риккетсий Бернета. Удавалось обнаружить риккетсий Бернета в легких, селезенке, яичках, где они находились в макрофагах (незавершенный фагоцитоз), в головном мозге — в клетках нейроглии, в почках — в эпителии канальцев, свободными в просвете их, а также в клетках межканальцевой соединительной ткани. Один случай смерти от лихорадки Ку описан в нашей стране П. П. Очкуром и С. Н. Поповой (1958).

Лучше изучена патоморфология Ку-риккетсиоза у экспериментальных животных, в фагоцитирующих клетках которых (мононуклеарных фагоцитах), вернее в клеточных фаголизосомах, паразитируют коксиеллы. Т. Н. Хавкин (1966,1977) считает, что в основе инфекционного процесса при Ку-риккетсиозе у морских свинок лежит способность риккетсий Бернета паразитировать в клетках соединительной ткани гистиоцитов и макрофагов, что ведет к гиперплазии их. Повреждающее действие риккетсий, местная воспалительная реакция в органах и общий токсикоз наблюдаются в связи с разрушением переполненных размножающимися риккетсиями указанных клеток и выходом возбудителей из них в экстрацеллюлярное пространство. Авторы подчеркивают, что для морских свинок и белых мышей при косиеллезе не характерно поражение сосудистого эндотелия, так как риккетсий не накапливаются в нем, они размножаются только в адвентициальных гистиоцитах сосудов, главным образом по ходу мелких вен; васкулиты в полном понимании этого слова при экспериментальном Ку-риккетсиозе не наблюдаются.

Rychlo (1964) подчеркивал, что патологический процесс при Ку-риккетсиозе у морских свинок аналогичен таковому у человека и представляется как негнойное, диффузно распространяющееся интерстициальное воспаление, которое выявляется в легких, печени, селезенке, яичках, надпочечниках и регионарных лимфатических узлах (в зависимости от способа заражения животных). Характерными элементами такого воспаления являются вакуолизированные клетки ретикулоэндотелиального происхождения (мононуклеарные фагоциты), в цитоплазме которых содержатся микроколонии риккетсий. Сравнительно часто встречаются тромбы в кровеносных сосудах, обычно в легких и селезенке, что связывается с замедлением циркуляции крови вследствие дегенеративно-токсического миокардита. Автор удачно проследил процесс паразитирования риккетсий Бернета в фагоцитирующих клетках от начала проникновения возбудителя в клетку и до разрушения их в процессе размножения риккетсий с последующим выходом последних в экстрацеллюлярные пространства, откуда они поступают в новые клетки ретикулоэндотелия, и тогда повторяется тот же процесс паразитирования с развитием нарастающего токсикоза. Почти аналогичные изменения наблюдаются и у домашних животных — у овец, крупного рогатого скота и свиней (Иванов Б. Г., Якушева О. В., 1960).

На основе приведенных выше патоморфологических и гистологических исследований, установленных у умерших и в эксперименте, можно, как мы считаем, сделать в известной мере адекватные суждения о патогенезе коксиеллеза у больных.

Как бы ни поступал возбудитель в организм человека — аэрогенно (чаще всего) или иным путем, — он проникает (фаза внедрения) через слизистые покровы или кожу (чаще всего поврежденную, но, возможно, и через неповрежденную) и, минуя лимфатические узлы, лимфогенно заносится, если не фагоцитируется полиморфноядерными лейкоцитами из места внедрения в кровь, где обнаруживается уже через 4 ч после заражения. Воспалительная реакция на внедрение риккетсий со стороны слизистых оболочек и кожи не наблюдается. Эту фазу патогенеза правильнее всего называть первичной, или малойриккетсиемией. Из крови возбудитель диссеминирует в паренхиматозные органы, где внедряется в гистиоциты, чем и обеспечивается «завязывание инфекции» (Хавкин Т. Н., Амосенкова Н. И., 1966). Это — фаза диссеминации риккетсий Бернета в паренхиматозные органы, богатые клетками мононуклеарных фагоцитов. В эпителий, нервную и мышечную ткани риккетсий не проникают и, как правило, не повреждают эти ткани. В фагоцитирующих клетках возбудитель находит условия для размножения, в них появляются вакуоли, полностью или частично заполненные риккетсиями, клетки в несколько раз увеличиваются в размерах, оболочка их истончается, лопается, гистиоцит разрушается, риккетсий выходят в межклеточное пространство. Отсюда они вновь проникают в клеточные элементы, теперь уже не только в мононуклеарные фагоциты, но и мигрирующие к месту воспалительного очага макрофаги, в которых также происходит процесс размножения риккетсий. Это — фаза размножения и развития риккетсий в мононуклеарных фагоцитах, в купферовских клетках печени, в гистиоцитах стромы внутренних органов.

Здесь уместно заметить, что именно процесс размножения риккетсий Бернета в мононуклеарных фагоцитах и отличает лихорадку Ку от экспериментального сыпного тифа, так как риккетсий Провачека в этих клетках лизируются. Вероятно, в этом состоит суть того, что в отличие от других риккетсиозов инфекционный процесс при лихорадке Ку нередко приобретает хроническое и ациклическое течение. Это, собственно, согласуется и с фактом длительного обнаружения риккетсий Бернета после выздоровления как у экспериментальных животных, так и человека. Мигрирующие вместе с макрофагами к воспалительному очагу полиморфноядерные лейкоциты обычно фагоцитируют риккетсий и переваривают их.

Что же касается существа поражения сосудов, то приведенные выше данные Т. Н. Хавкина и Н. И. Амосенковой, а также Т. Н. Хавкина (1977) соответствуют суждениям Wolbach (1948), который подчеркивает, что лихорадка Ку отличается от других риккетсиозов отсутствием первичного поражения эндотелиальных клеток мелких сосудов и других частей кардиоваскулярной системы. Изменения в сосудах скорее могут быть особенностью хронического течения этой болезни, чем острого, и тогда они представляются в виде периваскулита, а не панваскулита, как это имеет место при других риккетсиозах. Наблюдавшиеся же единичными авторами гранулематозные поражения сосудов в эксперименте, вероятно, обусловлены большой инфицирующей дозой возбудителя и тяжелым течением процесса.

Генерализация инфекционного процесса при лихорадке Ку объясняется постоянным выходом из разрушенных гистиоцитов и макрофагов большого (чрезпорогового) количества риккетсий Бернета в межклеточное пространство, где часть их гибнет, а из оставшихся одни проникают в новые клеточные элементы, другие — в кровь или лимфу, где также гибнут или же диссеминируют в новые очаги системы мононуклеарных фагоцитов. Эту фазу патогенеза можно назвать фазой вторичной, или большой риккетсиемии и токсикоза. Патологический процесс при этом может протекать остро — циклически с быстрым выздоровлением, что имеет место у большинства больных, или же ациклически с тенденцией к затяжному или хроническому течению, что, однако, наблюдается редко.

Длительное течение болезни обусловливается гипергией и возможной в таких случаях периодической редиссеминацией возбудителя из очагов его развития в новые органы, в связи с чем в организме создаются новые очаги инфицирования. В результате длительного паразитирования возбудителя в организме развивается аллергия как следствие сенсибилизации продуктами метаболизма риккетсий и веществами, образующимися при их лизисе. При остром же течении болезни участие аллергического компонента, прежде считавшегося бесспорным, вызывает сомнение, причем даже в патогенезе обострения инфекции (Хавкин Т. Н., 1972). Таким образом, очередная фаза патогенеза лихорадки Ку может рассматриваться как фаза аллергии, слабо выраженная при остром и более выраженная при затяжном и хроническом течении болезни.

Переболевшие лихорадкой Ку приобретают иммунитет, как правило, прочный и длительный. Иммунологическая перестройка в организме переболевших людей выражается в появлении и накоплении агглютининов, опсонинов и комплементсвязывающих антител, а также веществ, нейтрализующих токсическую субстанцию риккетсий.

С появлением антител, а также с усилением мононуклеарного фагоцитоза наступает гибель риккетсий и, следовательно, выздоровление.

Особо стоит вопрос о «тропизме» возбудителя лихорадки Ку к различным органам и тканям организма человека. Экспериментальные данные Rychlo позволили ему обоснованно отвергнуть концепцию о пневмотропизме возбудителя лихорадки Ку. Последнее обстоятельство подтверждается и наблюдениями многих клиницистов, которые при Ку-риккетсиозе при самом тщательном обследовании больных выявляют легочную патологию не более чем у 5-10%. Не случайно М. П. Чумаков еще в 1957 г. высказался о необоснованности применения к коксиеллезу названия «пневмориккетсиоз».

Даже при ингаляционном пути заражения в подавляющем большинстве случаев экспериментаторы не отмечали легочных поражений ни клинически, ни рентгенологически. Поэтому считается, что специфическая пневмония при лихорадке Ку возникает лишь в случаях массивного инфицирования человека коксиеллами Бернета при аэрогенном способе заражения. Подтверждением тому могут быть данные Tigert (1959), который на волонтерах показал, что при аэрозольном заражении (даже значительными дозами) пневмония клинически и рентгенологически констатирована лишь в половине случаев. Вот почему имеются все основания считать, что легочная ткань при риккетсиозе Ку может служить входными воротами инфекции без обязательного развития воспалительной реакции на месте внедрения возбудителя или поражаться вторично наряду с другими внутренними органами при генерализации инфекционного процесса (точнее, при редиссеминации возбудителя), и тогда, если это массивный процесс, в мокроте могут обнаруживаться риккетсий.

Таким образом, приведенные выше данные позволяют рассматривать патологический процесс при лихорадке Ку в целом как острый циклический доброкачественный процесс без развития панваскулита в связи со слабо проявляющимся тропизмом риккетсий или даже отсутствием такового к эндотелию сосудов. Иногда он принимает затяжной или хронический характер. Выраженность, т. е. количественная сторона его в тех или других органах, в том числе и в легких, зависит от путей и механизма передачи возбудителя и, несомненно, от первичной инфицирующей дозы его. Патогенез лихорадки Ку в целом мы считаем возможным представить в виде следующих фаз или звеньев:

1. Внедрение возбудителя болезни в организм человека аспирационным (в основном) или иным путем.

2. Проникновение риккетсий в организм человека через слизистые оболочки и кожу, обычно поврежденную, без каких-либо патологических местных проявлений.

3. Лимфогенный занос возбудителя в циркуляторную систему.

4. Первичная, малая риккетсиемия.

5. Диссеминация риккетсий в паренхиматозные органы моноцитарно-макрофагальной системы.

6. Размножение и развитие риккетсий в гистиоцитах, а затем и в клетках моноцитарно-микрофагальной системы.

7. Вторичная, или большая, риккетсиемия и токсикоз с диссеминацией возбудителя в новые очаги макрофагальной системы (начало и разгар болезни).

8. Развитие аллергических реакций организма с формированием иммунных комплексов и их «оседанием» на тканях, например, створках сердечных клапанов, при длительной циркуляции возбудителя в организме больных.

9. Развитие иммунитета, как правило, достаточно выраженного и стойкого; в случаях медленной иммунологической перестройки организма и слабости неспецифических защитных реакций организма инфекционный процесс может затягиваться с тенденцией к хроническому течению.

10. Выздоровление.



Клиника.

Инкубационный период при лихорадке Ку, по нашим наблюдениям и данным других клиницистов, колеблется в пределах 3— 39 дня, но наиболее часто во время эпидемических вспышек он составляет 12-19 дней. В этом отношении определенный интерес представляют наблюдения Tigert и соавт. (1961) по ингаляционному инфицированию 29 волонтеров разными дозами риккетсий Бернета: у 24 человек болезнь проявилась через 10-17 дней после заражения (5 человек не заболели!). Подтверждением сказанного являются и описанные случаи лабораторного заражения, происходившего, как правило, ингаляционным путем (Здродовский П. Ф., 1955; Затуловский Б. Г. и др. 1962; Letmette, 1959 и др.). При спорадической заболеваемости время инкубации в большинстве случаев не удается установить.

Клиника лихорадки Ку, в отличие от других риккетсиозов, характеризуется выраженным полиморфизмом, что определяется, с одной стороны, механизмом передачи возбудителя, первичной инфицирующей дозой риккетсий и особенностями их развития в организме, а с другой стороны, уровнем защитных сил макроорганизма. В результате этого при данной болезни не всегда достаточно четко определяется ведущий или типичный симптомокомплекс, позволяющий если не диагностировать болезнь, то хотя бы заподозрить ее. Тем не менее в течение болезни, как и при других риккетсиозах, с учетом обычно острого инфекционного процесса мы нашли возможным выделить три периода: начальный — первые 3-5 дней, период разгара болезни, или период наибольшей выраженности клинической манифестации — последующие 4-8 дней и период реконвалесценции. Болезнь может приобретать затяжное и даже хроническое течение.

У подавляющего числа больных (72-95%) болезнь начинается остро с внезапного появления озноба, нередко потрясающего и повышения температуры тела в первые 1-2 дня болезни до высоких цифр — 39-40° С. Острота болезни часто настолько выражена, что больные указывают не только день, но даже и час ее. С первых дней все или почти все больные жалуются на сильную головную боль, которая чаще бывает диффузной и реже — локализованной (в области лба или затылка), разбитость и слабость, потливость, иногда даже профузные поты, отсутствие аппетита, сухой кашель или иногда с мокротой (часто он болезненный), нарушение сна, вплоть до бессонницы, миалгии, боль в пояснице и иногда в суставах, болезненность при движении глазами, резко выраженная боль в глазницах, глазных яблоках и ретробульбарные боли, причем последние имеют место почти всегда и представляются даже многим клиницистам характерными для лихорадки Ку. Некоторые больные жалуются на головокружение, тошноту и рвоту, иногда возможно носовое кровотечение.

Реже болезнь начинается постепенно с легкого недомогания и познабливания, умеренной потливости, слабости, головной боли и повышения температуры тела в пределах 37,3-38,5° С. Такие больные в первые дни болезни, а при кратковременном течении ее (в 3-6 дней) — на протяжении всей болезни, могут оставаться на ногах. При более же длительном течении ухудшается общее состояние больных, нарастает слабость, появляются альгии и клинические проявления приобретают более выраженный характер, чем в начале болезни.

При осмотре больных в начальном периоде болезни у половины или даже у большей части из них выявляются гиперемия лица и инъекция сосудов склер (до 84,4% случаев — и даже у 100% больных), гиперемия зева, возможна энантема; у остальных больных цвет кожи лица и слизистых покровов не изменяется или же отмечается некоторая бледность их. Иногда наблюдается herpes labialis et nasalis. Язык обложен серовато-белым налетом, влажный. При тщательном обследовании больных отмечаются начальная незначительная брадикардия и гипотония и рано выявляемое у части больных увеличение печени и селезенки. В начале болезни могут иметь место и редкие неврологические находки в виде нерезко выраженного менингеального синдрома, а иногда даже и энцефалита с галлюцинаторным бредом. В первые дни болезни со стороны легких клинически почти не выявляется патология или отмечается лишь жестковатое дыхание. Тоны сердца не изменяются. Реакция со стороны почек мало выражена, и в моче может быть незначительная альбуминурия. Таковы общеклинические проявления болезни в начальном периоде ее. Подробная характеристика изменений по органам и системам дается ниже.

Температура тела с первых дней болезни у подавляющего числа больных (в 90-94%) высокая — 39-40°С, редко она бывает гиперпиретической (41° Си выше) и у небольшого числа больных не превышает 38,5° С. В качественном отношении наблюдаются постоянный, ремиттирующий, неправильный, волнообразный и даже интермиттирующий типы лихорадочной реакции, частота которых, как это вытекает из наблюдений многих клиницистов, самая разнообразная, однако примерно в равной степени преобладает ремиттирующая, неправильная и постоянная лихорадка. Это обстоятельство является одним из важных клинических отличий лихорадки Ку от других риккетсиозов. Для лихорадки Ку характерны значительные колебания температуры при трехчасовом измерении ее, особенно при тяжелом и среднетяжелом течении болезни. Нередко наблюдаются более выраженные утренние подъемы температуры, а не вечерние.

Длительность лихорадочной реакции у большинства больных не превышает 3 недели. В единичных случаях температура может оставаться повышенной даже до 7-8 недель. Однако при применении современных методов лечения сроки лихорадочного периода при Ку-риккетсиозе укорачиваются до 6-10 дней, хотя и в этих случаях температурная реакция может пролонгироваться до 1 и даже 2 месяцев. Снижение температуры тела примерно в 60% случаев происходит по типу укороченного лизиса — в течение 2-4 дней. Примерно в 32-40% случаев температура падает критически, причем отмечается это чаще при среднетяжелом и легком течении болезни. Иногда у больных после снижения температуры в течение 5-7 дней наблюдается субфебрилитет, а у 4-5% из них даже рецидивы температурной реакции через 4-8 дней после нормализации ее. Тогда процесс и в клиническом плане представляется как рецидив болезни, длительность которого может достигать 8-10 дней.

Лихорадочная реакция, по существу, у всех больных при любом типе ее сопровождается ознобами (или познабливанием) и потливостью не только в начальном периоде болезни, но и в разгаре ее и довольно часто во время снижения температуры. Наиболее выражены указанные проявления при ремиттирующем и интермиттирующем типах лихорадки и при тяжелом или среднетяжелом течении болезни. В таких случаях не только в начале болезни, но и в разгар ее частым признаком является потрясающий озноб (до 10-12%), нередко напоминающий малярийные ознобы, и профузная потливость. Некоторые клиницисты обращают внимание на то, что такого рода ознобы и потливость особенно демонстративны во время наблюдаемых иногда в начале болезни так называемых температурных «врезов», наподобие тех, которые отмечаются при сыпном тифе.

Неоднородны изменения со стороны кожи и слизистых оболочек. Как и в начальном периоде, у большей части больных в разгаре болезни продолжают выявляться гиперемия кожи лица и шеи, а также конъюнктив и слизистых оболочек зева, на последних нередко с явлениями энантемы. У остальных же больных отмечается бледность кожных и слизистых покровов. Для данного риккетсиоза характерно отсутствие первичного аффекта, и у подавляющего большинства больных — сыпи на коже. У примерно 11 % лиц сыпь выявляется в виде розеолезных, розеолезно-папулезных, папулезно-везикулезных, розеолезно-петехиальных и петехиальных элементов в пределах 3-16-го дня болезни, но чаще между 6-8-м днем. Обычно она напоминает сыпь при брюшном тифе не только по качественной характеристике (розеолы, розеоло-папулы), но и по количеству элементов, а также расположению на коже живота, груди, боковых поверхностях туловища и спины. Такое сходство становится еще большим с повторным «подсыпанием» розеол или розеоло-папул у отдельных больных. Иногда сыпь аналогична той, что наблюдается при сыпном тифе по обилию и характеру элементов на туловище и конечностях. Элементы сыпи сохраняются в течение 1-15 дней, после чего бесследно исчезают. Частота выявления сыпи различна. Одни авторы, в особенности американские, отмечают ее у 4-5% больных, другие - у 13-15% и даже 20-25%. У части больных регистрируется ранняя миалгия, причем не только как жалоба больных, но и усиливающаяся при пальпации. Поражение лимфатического аппарата не характерно для лихорадки Ку, и лишь редко можно наблюдать увеличение и некоторую болезненность периферических лимфоузлов, которые с выздоровлением принимают нормальные размеры.

Большинство клиницистов подчеркивают выраженность и даже типичность изменений сердечно-сосудистой системы при коксиеллезе, в том числе наличие у преобладающего числа больных (до 70-90%) брадикардии и гипотонии, а также приглушенных или даже глухих тонов сердца, что дает основание в определенной мере рассматривать эти изменения как следствие возбуждающего действия токсикоза на окончания п. vagi и его ядра. Кроме того, нельзя исключить при этом нарушений процессов метаболизма в миокарде, которые ведут к развитию изменений, оцениваемых в клинической практике как «инфекционное сердце». Электрокардиографически такие изменения в сердечной мышце регистрируются в виде некоторого снижения амплитуды, нарушения ритма, снижения и уплощения зубца Т. Однако эти расстройства не имеют глубокой органической основы, хотя и могут оставаться еще в периоде реконвалесценции или в более поздние сроки. Приведенные разноречивые сведения о состоянии сердечно-сосудистой системы скорее всего обусловлены описанием разными авторами различных в эпидемиологическом отношении и по характеру клинического течения случаев болезни. Например, хорошо известно, что при спорадической заболеваемости течение болезни отличается большей доброкачественностью, чем при эпидемических вспышках. С другой стороны, следует иметь в виду возрастные особенности больных, а также своевременность и адекватность терапевтического вмешательства. Пожалуй, только в таком аспекте можно понять сообщения некоторых клиницистов о развитии у больных лихорадкой Ку миокардита, эндокардита и перикардита. Миокардит представляется диффузным. С. Петров и соавт. (1970), отметившие его у наибольшего (из всех известных публикаций) числа больных — 12 из 49, обращают внимание на наличие нарушений ритма сердечной деятельности и проводимости миокарда. С выздоровлением изменения в миокарде исчезают и функция сердца полностью восстанавливается. Иногда же процесс принимает затяжное течение, как это показано наблюдениями Raoult et al (2000). Развитие перикардита при лихорадке Ку с положительной динамикой процесса отметили единичные авторы.

Почти все клиницисты, наблюдавшие больных лихорадкой Ку, считают, что поражение эндокарда не свойственно острому течению данной болезни. Развивается эндокардит у части больных только при хроническом течении и рассматривается исследователями как осложнение.

Некоторые же авторы расценивают его как сущность хронической формы лихорадки Ку, когда наряду с эндокардитом выявляется многосистемность заболевания — поражения печени, почек и других органов и систем, в которые внедряются коксиеллы.

В случае хронического течения процесса речь идет о медленной иммунологической перестройке организма и слабых неспецифических защитных его реакциях. При этом коксиеллы могут персистировать в пораженном организме длительное время; при определенных условиях возможны рецидивы болезни и различные патологические процессы, в том числе хронические поражения сосудов, изменения центральной нервной системы, печени, развитие перикардита или эндокардита. Эти патологические состояния обычно развиваются на неблагоприятном преморбидном фоне; и болезнь протекает тяжело или даже очень тяжело.

К настоящему времени описано более 200 больных, у которых развился эндокардит, в 65% случаев закончившийся летально. Этиологическая суть патологии часто распознается лишь постмортально на основании выделения коксиелл из пристеночных тромбов и пораженных клапанов сердца. Чаще поражаются аортальные, реже — митральные клапаны, что считается характерным для коксиеллезного эндокардита. Однако некоторые авторы одинаково часто выявляли поражение тех и других клапанов или даже более часто — митральных. При этом большинство исследователей считают наличие вегетативных разрастаний на краях клапанов или у их основания весьма характерным признаком коксиеллезного эндокардита. Прижизненно эти образования выявляются эхокардиографически; бактериологически при постмортальном исследовании из вегетации почти всегда удается выделить коксиеллы. Именно вегетативные разрастания на клапанах позволяют заподозрить этиологическую суть болезни по эхокардиограммам. Учитывая это, В. Maegraith в книге «Clinical Tropical Diseases» (1984) называет коксиеллезный эндокардит вегетативным. Вегетации могут развиваться и при замене естественных пораженных клапанов протезами и даже на гомографтных клапанах (например, при замене аортальных клапанов в связи с их кальцификацией). При протезировании вегетации разрастаются у основания крепления протезов.

Все клиницисты подчеркивают, что коксиеллезный эндокардит развивается на предварительно пораженных (обычно ревматическим процессом) клапанах или при врожденных пороках сердца. Интервал между первичной атакой лихорадки Ку и развитием эндокардита может длиться 7,11,14,15 и даже 20 лет, что является подтверждением персистирования коксиелл Бернета с возможной активизацией их при определенных неблагоприятных условиях (в частности, при наличии поврежденных тканей). Коксиеллезный эндокардит — всегда хронический процесс; длительность его от 5 месяцев до 5 лет; в большинстве случаев (до 65%) он заканчивается летально.

Мы, как и другие отечественные клиницисты, не наблюдали таких злокачественных осложнений лихорадки Ку, как миокардит, перикардит, эндокардит. Такую ситуацию мы склонны расценивать как результат ранней госпитализации больных в остро протекающем лихорадочном состоянии в инфекционные стационары, где проводится дифференциация острых инфекционных болезней и раннее адекватное лечение больных, в том числе и лихорадкой Ку. Однако необходимо подчеркнуть, что вследствие полиморфизма клинической картины болезни и отсутствия характерного для нее симнтомокомплекса трудно проводить клиническую диагностику и квалифицировать развивающиеся при ней осложнения. Тактика в таких случаях должна быть простой: у больного с лихорадкой неясного генеза следует допустить, наряду с легионеллезом, СПИД и т. д., и возможность коксиеллеза, провести соответствующие микробиологические и серологические исследования. Это касается и эндокардита, если не подтверждается его бактериальная природа.

При постановке диагноза коксиеллезного эндокардита необходимо учитывать эпидемиологический анамнез и характер профессии (контакт с домашним скотом, работа на животноводческих фермах, мясокомбинатах, коже-, мехо- и шерстеперерабатывающих предприятиях), а также целенаправленно обследовать больных, имея в виду, что у них часто вовлекается в процесс печень и иногда селезенка. В связи с этим необходима эхокардиография с целью выявления свойственных коксиеллезному эндокардиту вегетативных разрастаний на клапанах. Изменения крови малохарактерны; преобладающими и более постоянными признаками считаются относительная лейкопения или тенденция к ней с нейтропенией и умеренным (иногда значительным) сдвигом влево за счет палочкоядерных элементов, относительный лимфоцитоз и некоторый моноцитоз, эозинопения; СОЭ может ускоряться до 20-60 мм/ч. Дифференциация патологии возможна по изменению уровня иммуноглобулинов: при коксиеллезном эндокардите повышается содержание IgM при нормальном уровне IgG и IgA; при бактериальном же эндокардите повышается концентрация иммуноглобулинов всех 3 классов.

Решающее диагностическое значение имеют серологические тесты, с помощью которых выявляются специфические антитела с учетом фазовой вариации коксиелл. Наиболее широко используют реакцию агглютинации (РА), реакцию связывания комплемента (РСК) и реакцию непрямой иммунофлюоресценции (РНИФ) с коксиеллами Бернета; перечисленные реакции ставят в специальных лабораториях СЭС.

Raoult et al. (2000) диагностировали эндокардит коксиеллезной природы у 229 больных. В 14 из 18 случаев коксиеллы были выделены из клапанов.

Клиницистами показано, что развитие эндокардита у больных лихорадкой Ку возможно лишь в случаях предшествующего ревматического поражения эндокара. Smith и Evans (1960) описали коксиеллезный хронический эндокардит, развившийся у больного на фоне предшествовавшего ревмокардита с картиной митрального стеноза при длительности процесса более 11 лет. После проведенной комиссуротомии (повторной) больной умер, и в препаратах из вегетации на клапанах были обнаружены микроорганизмы, которые при биологической пробе и проведенных серологических исследованиях оказались риккетсиями Бернета (инфицирование ими больного произошло примерно за год до смерти). Kristinson и Bentall (1970) собрали литературные сведения о 23 больных с эндокардитом при лихорадке Ку, причем 21 из них были жителями Англии (6 больных наблюдали сами авторы), и отмечают, что из 16 умерших от коксиеллезного эндокардита у 13 отмечено поражение аортальных клапанов и у 4 — поражение митральных клапанов, в то время как на 1024 аутопсиях с бактериальным эндокардитом выявлено преимущественное поражение митральных клапанов (86%) и менее частое — аортальных (55%). Причину такого несоответствия авторы не смогли объяснить. Лечение наблюдавшихся ими больных проводилось консервативно с помощью тетрациклиновых препаратов. Вместе с тем, 6 больным авторы провели оперативное лечение по замене инфицированных клапанов механическими протезами; все они выздоровели, за исключением одного, который позже умер от коронаротромбоза. Один случай коксиеллезного эндокардита при изложении проблем данной болезни в Новом Южном Уэльсе описал Hunter (1968).

Наибольшее предпочтение в настоящее время отдают РСК с корпускулярным антигеном из коксиелл Бернета с учетом его фазового состояния — I или II фаза. Антитела к антигену II фазы появляются с 9-го дня болезни и сохраняются до 11 -23 лет, а к антигену I фазы — с 30-го дня болезни и сохраняются не более 2-3 лет. Положительная реакция только с антигеном II фазы расценивается как проявление острого патологического процесса. Обнаружение же антител к обоим фазовым вариантам коксиелл обычно свидетельствует об анамнестическом характере реакций, а не о болезни в данный период. Высокая концентрация антител к I фазе свидетельствует о хронической инфекции и характерна для больных с подострым или хроническим коксиеллезным эндокардитом. Опыт показывает, что нарастание в течение болезни титра антител в 2-4 раза и более при соответствующем клиническом симптомокомплексе свидетельствует о наличии болезни. Неизменные же титры скорее всего говорят об анамнестической природе РСК, т. е. о ранее перенесенной лихорадке Ку.

К РСК близка по чувствительности РНИФ, которую также ставят с корпускулярными диагностикумами из коксиелл Бернета фазы I и II. Преимущество ее — возможность обнаружения антител в различных по классу иммуноглобулинах, что очень важно.

Основой предупреждения коксиеллезных эндокардитов, несомненно, является своевременное распознавание болезни и раннее лечение ее тетрациклинами, в особенности вводимых парентерально. В противном случае даже в настоящее время возможно развитие столь злокачественной патологии. Удачной демонстрацией к сказанному является сообщение Hurley и соавт. о развитии у больного, поступившего лишь через 5 недель от начала болезни, коксиеллезного эндокардита со стенозом аортальных клапанов и появления быстро прошедшего пареза правой стороны лица и правой руки.

Особого внимания заслуживают сообщения некоторых французских (Raoult et al., 2000) и румынских (Илиеску К. и др., 1962; Стоя И. и др., 1965; Raonet D., Mailic Т., 1995) авторов о том, что риккетсии Бернета могут персистировать в организме человека и быть причиной различного рода сердечно-сосудистой патологии человека, в частности миокардита, тромбангиита, коронарита, болезни Рейно и даже инфаркта миокарда.

Что касается изменений сосудистой стенки у больных коксиеллезом, то представленные выше сведения о патогенезе и патологоанатомических изменениях при этой болезни позволяют понять, почему отсутствует повышенная ломкость капилляров у подавляющего числа больных. Симптомы капилляропатии (симптом щипка Юргенса, симптом Румпель-Лееде-Кончаловского, носовые кровотечения) встречаются у больных очень редко, что согласуется с данными П. А. Желтухина (1965) о незначительном снижении в остром периоде болезни протромбинового индекса (в пределах 75-94%), который в периоде реконвалесценции, как правило, полностью нормализуется.

Спорны суждения о поражении легких при коксиеллезе. Известно, что в первых публикациях подчеркивалась пневмотропность риккетсий Бернета и исходящее отсюда постоянство поражения легких, что дало основание некоторым исследователям рассматривать болезнь как пневмориккетсиоз. Однако в приведенных материалах речь шла, по существу, о массивном ингаляционном заражении больных риккетсиями Бернета. Позже Lennette и Meiklejohn (1948) констатировали поражение легких лишь у 1/3 больных при изучении болезни в Калифорнии. Clark и соавт. (1957), также описавшие вспышку лихорадки Ку в Калифорнии, из 65 рентгенологически обследованных больных выявили те или иные изменения в легких только в 34% случаев. Эти же авторы впервые предположили, что легочные поражения не являются обязательными для лихорадки Ку. Даже при аэрозольном заражении добровольцев Tigert и Benenson (1961) констатировали пневмонию только у 50% заболевших. Отечественными исследователями также подтвержден факт непостоянства поражения легких при лихорадке Ку. Так, Е. В. Лещинская и соавт. (1957) за редким исключением, не могли установить поражения легких. П. Н. Якунин (1955, 1961) обнаружил их только у 2 больных из 150 наблюдавшихся; Т. А. Бектемиров (1956) - у 1 больного из 59 и т. д. Даже в специально проведенных И. Ф. Филатовым и Л. Д. Васильевой (1966) наблюдениях по изучению состояния легких установлен пневмонический характер изменений только у 27% больных (у 46 из 156). Мы не отмечали поражения легочной ткани ни у одного из наблюдавшихся нами больных со спорадической заболеваемостью.

Какие же изменения регистрируются в легких больных лихорадкой Ку при клиническом и клинико-рентгенологическом наблюдении их? Примерно 10-33% больных жалуются на боли или чувство стеснения в груди, кашель, сухой или с мокротой, иногда одышку. Объективно может отмечаться очаговое укорочение перкуторного звука, а аускультативно — жесткое дыхание или даже сухие и влажные хрипы, которые регистрируются редко. Рентгенологически легочные изменения представляются как усиление прикорневого или бронхиального рисунка, уменьшение прозрачности, инфильтраты в виде отдельных или даже нескольких очагов округлой формы с нерезкими контурами различной плотности и гомогенности. Характерно наличие тяжей, идущих от инфильтратов к гилюсам, интерстициальных изменений, которые могут выявляться уже на 2-4-й день болезни. Обычно пневмонические очаги определяются как нежное облаковидное затемнение, которое никогда не бывает интенсивным. Лобарные и мигрирующие пневмонии очень редки, а переход острого процесса в хронический не наблюдается. В редких случаях возможно развитие сухого или даже экссудативного плеврита с болями в боку, сухим кашлем или кашлем с мокротой. Тогда болезнь принимает затяжное или рецидивирующее течение. Никто из клиницистов не отметил массивного экссудативного плеврита.

Что касается динамики пневмонического процесса, то клинически обратное развитие его начинается вместе с падением температуры тела и продолжается в период реконвалесценции с полным прекращением выявления физикальных и рентгенологических отклонений от нормы в пределах 6 недель. В таком персистирующем характере пневмоний при лихорадке Ку заключается одно из своеобразий болезни. Иногда же период рассасывания воспалительных фокусов затягивается на более длительные сроки, однако без клинической манифестации. В верхних отделах легких рассасывание, констатируемое рентгенологически, происходит быстрее, в нижних — медленнее, притом в базальных отделах более резко выражены интерстициальные изменения.

Таким образом, современные данные дают достаточно четкое представление о том, что поражения легких при лихорадке Ку, до настоящего времени классифицируемой в группе риккетсиозов как пневмо-риккетсиоз, относятся к нечастым проявлениям болезни. Становится очевидным, что с помощью одних физикальных способов они чаще всего не могут быть выявлены из-за скудности соответствующего симптомокомплекса. Поэтому у каждого больного с данной патологией необходимо проводить рентгенологическое обследование, в том числе и рентгенографию легких с динамическим наблюдением. Следовательно, приведенные данные не дают основания рассматривать коксиеллы Бернета как исключительно пневмотропный микроорганизм и вызываемую им патологию в легких как специфическую.

Наряду с изменениями в легких, при лихорадке Ку имеют место и изменения верхних и нижних дыхательных путей, которые, однако, в литературе мало освещены. Частыми и патогенетически детерминированными являются трахеиты, бронхиты и трахеобронхиты, которые клинически манифестируются прежде всего жалобами больных на неприятные ощущения за грудиной, вплоть до болей, иногда чувство жжения, а также наличие сухого кашля или кашля с мокротой, трудно отделяемой, сухих свистящих и жужжащих хрипов над трахеей, а также над легочными полями. Такого рода изменения появляются с первых дней болезни и наблюдаются у 65-70% больных. Однако степень выраженности и длительность их различны в зависимости от предшествующего фона и проводимого лечения. Средние сроки исчезновения этих проявлений болезни — 5-8 дней от начала ее. Зев гиперемирован примерно у 30-35% больных, миндалины рыхлые и сочные, но, как правило, без налетов.

Почти постоянным симптомом болезни является более или менее резкое ухудшение аппетита. Тошнота и рвота отмечаются у немногих больных — в 6-10% случаев. Рвота обычно не связывается с приемом пищи, часто возникает внезапно, без предшествующей тошноты, при перемене положения тела или головы. Частота ее — 2-5 раз в первые 2-6 дней. Эти симптомы, несомненно, обусловливаются в основном токсикозом с вовлечением в процесс соответствующих отделов центральной нервной системы. Иногда больные жалуются на запоры или легкую диарею. Стул обычно нормальный.

Язык чаще влажный, обложен белым, иногда серо-грязным налетом, слегка отечный. В последнем случае края языка всегда чистые, но с отпечатками зубов, как при брюшном тифе. Тремор его обычно не наблюдается. В тяжелых случаях язык сухой, обложен коричневым налетом, и тогда может отмечаться тремор его. Живот обычно мягкий, у 22-28% больных при объективном исследовании регистрируется боль с различной локализацией и в 22-23% случаев — вздутие живота. У единичных больных отмечается картина острого живота, констатируемая не только по жалобам больного, но и объективно. Такие явления могут развиться в первые дни болезни или же в более поздние сроки. Мы при спорадической заболеваемости лихорадкой Ку ни разу не отмечали у больных острого живота. Все диспепсические расстройства прекращаются часто уже к 10-12-му дню болезни и всегда исчезают вместе с падением температуры.

Одним из наиболее постоянных симптомов болезни является увеличение печени. В той или иной степени гепатомегалия наблюдается уже с 3-4-го дня болезни и в разгаре ее у 65-85% больных. При этом необходимо подчеркнуть обязательность не только пальпаторного, но и перкуторного исследования органа. Край органа обычно тонкий и мягкий. Иногда гепатомегалия сопровождается появлением субиктеричности склер и даже выраженной желтухой. В таких очень редких случаях, по существу, речь идет о развитии острого паренхиматозного гепатита риккетсиозной этиологии, в результате которого может проявиться явная гепатаргия с возможным летальным исходом. Впервые острый гепатит у одного из больных риккетсиозом Ку описал еще в 1937 г. Derrick, который представил его как осложнение болезни. Позже появление гепатита у больных данной болезнью на 2-3-й неделе с последующим пролонгированным течением и медленным выздоровлением отмечали и другие авторы.

Gerstl и соавт. провели исследование печени у 6 больных, хотя у них не было желтушного синдрома, а у 4 — даже не отмечено увеличение органа. Исследования проводили с помощью биохимических тестов (определение билирубина крови, сывороточного белка, тимоловой пробы, бромсульфалеиновой реакции и цефалин-холестероловой флоккуляции), а также с помощью прижизненной пункционной биопсии органа у 4 больных. Общий билирубин крови был повышен у всех больных, высокие цифры тимоловой пробы отмечены у 3 человек, положительная реакция флоккуляции (авторы придают ей большее значение, чем другим приведенным тестам) установлена у 5 больных. В результате биопсии, сделанной на 6-й день от начала болезни, в начальном периоде реконвалесценции и через 6 недель показано наличие очагов повреждения гепатоцитов, а также фокальной отечности с инфильтрацией эозинофилами и моноцитами. На основании проведенных исследований авторы считают, что вовлечение в патологический процесс печени при лихорадке Ку имеет место у большинства больных, но поражение ее носит обычно «немой» характер и может быть обнаружено лишь с помощью соответствующих биохимических исследований ткани органа, взятой при биопсии.

Эти данные в известной степени подтверждаются исследованиями П. А. Желтухина (1967), который изучил функциональное состояние печени у 126 больных лихорадкой Ку и нашел нарушенными в разгаре болезни белковообразующую (у 85% больных), холестеринобразующую (у 73,8% больных), антитоксическую (у 72% больных) и протромбинобразующую (у 61,7% больных) функции печени, которые оставались измененными у части больных еще в течение 1-1,5 месяца после выписки из стационара. В разгаре болезни наблюдалось также снижение в сыворотке крови общего холестерина, не восстанавливающегося до нормы у части переболевших и в периоде реконвалесценции. Что касается тимоловой и сулемовой проб, то они оказывались у больных неизменными. Отмечается повышение трансаминаз. Острый Ку-риккетсиозный гепатит у одного больного наблюдал Wespi (1957), который к тому же собрал сведения еще о 18 описанных к тому времени в литературе случаях подобной патологии, у 2 больных гепатит диагностировал Ludwig(1959).

Gallacher (1961) сообщил о 32 описанных в литературе случаях Ку-риккетсиозного гепатита, который очень напоминал картину патологии печени при вирусном гепатите и чаще проявлялся у мужчин старше 40 лет. С этим заключением автора согласуются наблюдения Picchi и соавт. (1960), которые тщательно обследовали 3 больных и с помощью биопсии установили наличие поражения печени, представлявшегося как гранулематозный гепатит с очагами некроза печеночных клеток и мелких инфильтратов из эозинофильных и многоядерных гигантских клеток.

Хотя другие авторы с помощью пункционной биопсии нашли очаги поражения с эозинофильным типом некроза, но без перехода процесса в хронический гепатит или же цирроз печени некоторые авторы тем же методом пункционной биопсии констатировали хронический гепатит. Л. Касаткина (1963) не отметила желтуху и повышение билирубина крови ни у одного из наблюдавшихся ею больных. Это соответствует и нашим наблюдениям.

Почти все клиницисты фиксируют у части больных увеличение селезенки. По-видимому, спленомегалия выявляется реже, чем увеличение печени. Одновременное увеличение печени и селезенки регистрируется часто до 56,4% больных. Селезенка по своей консистенции плотноватая, почти всегда безболезненная и определяется, как правило, только в положении больного «на боку», что свидетельствует о незначительности увеличения органа. Выявляется спленомегалия уже с 2-4-го дня болезни, но наиболее часто этот симптом регистрировался в пределах 7-10-го дня.

Уменьшение печени и селезенки до нормальных размеров у большинства больных происходит в течение первых 5-7 дней периода реконвалесценции и лишь иногда, при затяжном или хроническом течении болезни, а также при рецидивах, увеличение этих органов затягивается на более длительные сроки даже при нормальной температуре тела. Однако непременно они нормализуются, и никогда не отмечается постморбидная гепатоспленомегалия. Никем из клиницистов не отмечен цирроз или фиброз печени у перенесших лихорадку Ку даже в случаях развития риккетсиозного гепатита.

Зарубежные исследователи почти не касаются в своих публикациях изменений мочевыделительной системы при данной болезни. Большинство отечественных клиницистов подчеркивают отсутствие явных изменений со стороны почек и мочевыделительной системы в целом при Ку-лихорадке, если не считать обычной реакции почек на острую температурную реакцию, выражающуюся в уменьшении общего количества мочи в разгаре болезни, повышения ее концентрации и относительной плотности, слабо выраженной лихорадочной альбуминурии с повышением количества белка до 0,3 г/л и очень редко — до 1,5 г/л. У небольшого числа больных имеют место выщелоченные эритроциты и у единичных больных — слегка увеличенное количество лейкоцитов, иногда выявляются единичные гиалиновые и зернистые цилиндры.

В литературе до 50-х годов имели место единичные сообщения об орхитах и эпидидимитах, которые рассматривались как осложнения болезни. С началом применения антибиотиков тетрациклинового ряда такого рода патология никем из клиницистов не отмечается. Fillipescu и соавт. (1970) считают, что в этиопатогенезе повторных спонтанных абортов у женщин может быть заболеваемость риккетсиозами или латентно протекающая инфекция, в том числе и инфицирование риккетсиями Бернета. Подтверждением этому является успешное лечение тетрациклином женщин, у которых выявлены антитела в положительных титрах к риккетсиям. Тетрациклин назначался по 1,5-2 г в сутки в течение 10-15 дней 2-3 курсами с интервалами по 30 дней. В результате у 70,4% женщин очередные беременности протекали нормально и заканчивались родами в обычные сроки.

Изменения нервной системы при лихорадке Ку в той или иной степени отражены в работах многих клиницистов-инфекционистов. Детальное описание неврологических и психических проявлений болезни представлено в единичных работах невропатологов и психиатров, к числу которых следует отнести исследования А. А. Вайсфельда (1958), Е. Н. Марковой и Н. А. Михайловой (1959).

А. И. Абраменко и соавт. (1956, 1957) подчеркивают, что клиника лихорадки Ку богата неврологическими симптомами и что во время болезни преобладают алгаческие и церебрастенические явления. Неврологические симптомы болезни они подразделяют на две группы, к первой из которых относят симптомы, совпадающие с началом и развитием болезни, — это головная боль, боль в глазных яблоках, анорек-сия, бессонница, боль в пояснице (причем часто — примерно у 60-70% больных) и боли в конечностях, потливость, а ко второй — симптомы периода ближайшей и отдаленной реконвалесценции, в том числе общую слабость, астенизацию, неврологические осложнения в виде плексита, менингеального синдрома и невралгий. Головная боль отмечена ими у 100% больных, анорексия — у 71%, бессонница — у 58%, потливость — у 47%, диффузная боль в мышцах — у 32%, головокружение — у 6%, обмороки — у 1,5%, боль в пояснице — у 33%, боль в глазных яблоках — у 44%, менингизм — у 3%, невралгии — у 3%, невриты — у 0,7%, менингит — у 0,7%, бред — у 8%, галлюцинации — у 3%, астения — у 33% больных.

Приведенные данные адекватны таковым в наших наблюдениях и наблюдениях инфекционистов, которые также отмечали сильную головную боль у всех или почти всех больных. Это же касается и других неврологических проявлений болезни, отмечаемых инфекционистами. В частности, И. Л. Касаткина констатировала боль в глазных яблоках при движении, а также при надавливании на них — в 20% случаев, нарушение сна с бессонницей — в 68%, головокружение — в 12,6%, мышечный тремор — в 4%, мышечные боли — в 36,6%, боли в пояснице — в 67%, ломоту во всем теле — в 11,3%, артралгии — в 19,3%, остеоалгии — в 10,6%, рвоту — в 17,3%, тифозный статус — в 10%, бред — в 14,6-15,6% случаев.

Патология соматической иннервации представляется в целом как общая гиперестезия, проявляющаяся прежде всего в наличии головной боли, которая обычно возникает с самого начала болезни, часто достигая большой интенсивности. Вначале локальная (в лобной, затылочной, височной или теменной областях), она затем становится диффузной и часто сочетается с шумом в голове или же чувством тяжести ее. Считается даже, что упорные, не снимаемые анальгетиками головные боли имеют важное значение для подозрения лихорадки Ку. У подавляющего числа больных она прекращается с началом реконвалесценции, и редко головные боли остаются в течение нескольких недель после лихорадочного периода.

Другим важным и частым признаком поражения центральной нервной системы является бессонница или прерывистый и беспокойный сон, что в сзою очередь ведет к раздражительности и беспокойству больных и даже к выраженной психомоторной возбужденности, наблюдаемых у единичных больных. Особенно отчетливо нарушение сна проявляется в первые дни болезни. Нормализуется сон обычно с нормализацией температуры тела или даже за несколько дней до этого. Сонливость в остром периоде является нечастым признаком болезни. Уменьшение головной боли и особенно нормализация сна обычно свидетельствуют о снижении общей интоксикации и о начале реконвалесценции.

Следующими по частоте признаков нарушения соматической иннервации являются боли в глазных яблоках, особенно выраженные в первые дни болезни и усиливающиеся при движении глаз, и боль в пояснице, которая также появляется в первые дни болезни. С нормализацией температуры тела оба этих признака исчезают полностью, хотя боль в пояснице может иногда давать о себе знать еще и в периоде реконвалесценции. Примерно у 15% больных имеет место болезненность при надавливании на глазные яблоки. Нередко встречается светобоязнь. Частыми проявлениями поражения нервной системы при лихорадке Ку являются мышечные боли, особенно боль в пояснице, ломота во всем теле, артралгии, остеоалгии и невралгии, которые обычно отмечаются с первых дней болезни и по мере уменьшения токсикоза стихают или же прекращаются полностью. Болевой синдром, как правило, умеренный, но может быть и резко выраженным.

Менингиты, менингоэнцефалиты и энцефалиты при данной патологии регистрируются крайне редко, и описание их дано лишь в единичных работах. В таких случаях отмечается картина некоторого плеоцитоза с преобладанием лимфоцитов в спинномозговой жидкости, содержание белка мало повышается, реакция Панди обычно слабоположительная. Возможно выделение риккетсий Бернета из спинномозговой жидкости. Несколько чаще выявляется менингизм в виде небольшой ригидности затылочных мышц и слабовыраженного симптома Кернига. А. И. Абраменко и соавт. наблюдали только 5 таких больных из 150 и из них 1 — с картиной явного серозного менингита; выздоровление у него протекало медленно и почти до выписки, которая произведена через 2 месяца пребывания в стационаре, оставались головная боль, бессонница и общая слабость. Примерно то же самое сообщили Е. Н. Маркова и Н. А. Михайлова (1959); из 130 больных у 5 отмечена ригидность затылочных мышц и у 2 из них — выраженная картина серозного менингита. У таких больных, наряду с менингеальными симптомами, выявляются иногда нистагм, атаксия, повышение сухожильных рефлексов и даже клонус стоп. Более того, в литературе приводятся, хотя и единичные, случаи экстрапирамидных нарушений, афазии, диплопии, мозжечково-вестибулярные нарушения, пирамидные знаки, тоникоклонические судороги (Bass, Oldershausen, 1970). Последние описали единственный в своем роде случай амиостатико-акинетической формы летаргического энцефалита (Экономо) у 58-летней больной, что они связывают с проникновением риккетсий Бернета в центральную нервную систему. Редко регистрируются при лихорадке Ку и такие энцефалитические проявления, как инфекционные психозы. Мы в своей практике наблюдали 1 больного с выраженной депрессией.

Расстройств в рефлекторной сфере, параличей или анестезий, как правило, не наблюдается. Многие клиницисты-инфекционисты уже в первые дни болезни наблюдали у части больных глубокую степень общей астении, подавленность настроения, утрату интереса к окружающему и адинамию. При этом может быть тифозный статус (до 2-2,5%) или даже полная прострация. Иногда больные возбуждены, эмоционально неустойчивы, слезливы или ипохондричны. В разгаре болезни у некоторых из них бывают бред, зрительные и слуховые галлюцинации и даже инфекционный делирий.

Из галлюцинаций преобладают зрительные с различного рода устрашающими видениями сценического характера. Зрительные галлюцинации могут сочетаться со слуховыми, хотя последние бывают и изолированными. Иногда у больных наблюдают спутанность сознания. Особенно часты вестибулярные расстройства и явления дереализации. Могут быть, хотя и редко, извращение вкуса, симптомы деперсонализации.

Не остается без изменений и вегетативный отдел центральной нервной системы, признаки поражения которого отмечают, по существу, все авторы, изучавшие клинику болезни. По данным Е. М. Марковой и Н. А. Михайловой, вегетативные расстройства при этой болезни выступают отчетливо, о чем свидетельствуют у многих больных выраженная потливость и ознобы, общая слабость, анорексия — один из очень частых признаков, гиперемия лица, брадикардия и умеренная артериальная гипотония, головокружение, иногда вазомоторная лабильность, акроцианоз. Это же подтвердил в своих специальных исследованиях и Д. Н. Вайсфельд (1958), который, вместе с тем, у многих больных выявил и так называемый алгический реактивный вегетативный синдром. Последний с учетом различного рода алгических проявлений (миалгии, артралгии, рахиалгии, боли в груди), а также наблюдаемых нередко тошноты, рвоты, запоров, болей в животе, особенно в верхней части его, позволил автору прийти к выводу о том, что, наряду с функциональными нарушениями центральной нервной системы, в ее высших вегетативных образованиях имеет место и поражение симпатического ствола (особенно его шейного отдела) и солнечного сплетения.

Невропатологи утверждают, что психопатологическая и неврологическая симптоматика у больных лихорадкой Ку свидетельствует об энцефалической основе их, однако, конечно, не столь выраженной, как при сыпном тифе. Созвучны этим данным и наблюдения В. Ф. Меркулова (1973), а также М. В. Левинской (1977), которая у И (5,2%) из 212 больных отметила неврологические нарушения — сильные головные и ретробульбарные боли, бред и галлюцинации, серозный менингит (плеоцитоз от 45 до 173 клеток в 1 мкл). У одного больного было субарахноидальное кровоизлияние.

Период реконвалесценции начинается с нормализации температуры тела или даже за несколько дней до этого и определяется как по улучшению общего самочувствия больных, нормализации сна и аппетита, так и по исчезновению изменений по органам и системам. С учетом современных методов лечения болезнь представляется как остролихорадочный циклически протекающий процесс в пределах 7-9 дней и быстрым выздоровлением больных. Однако лихорадка Ку существенно отличается от других риккетсиозов тем, что она нередко протекает как затяжная и даже ациклическая рецидивирующая болезнь, на что обращалось внимание при изложении патогенеза и клиники болезни. Иллюстрацией к этому могут быть данные Clark и соавт. (1951), которые отметили у 30 из 180 больных пролонгированную температурную реакцию в пределах 29-63 дней. Мы приводим одно из наших наблюдений в этом же плане (рис. 11).

Больной И., 37 лет, поступил в клинику на 7-й день болезни с диагнозом «брюшной тиф» в состоянии средней тяжести. При поступлении предъявлял жалобы на слабость, головную боль, плохой аппетит. Заболел остро вечером, когда появились головная боль, слабость, повысилась температура до 38,8°С. Все последующие дни температура держалась на высоких цифрах, доходила до 39-40° С, беспокоила сильная головная боль, иногда подташнивало. Стул был нормальным, рвоты не было. 17 марта вызвал врача, по назначению которого принимал аскофен, анальгин, эритромицин. Улучшения состояния не наступило, и 20 марта больной был госпитализирован. Постоянно проживает в Москве в отдельной благоустроенной квартире. Последние полгода питается только дома. Больных в окружении не было. Работает стеклодувом. В прошлом перенес радикулит, простудные заболевания, перелом пяточной кости.

Рис. 11. Температурная кривая и пульс больного И. Диагноз — коксиеллез, тяжелое рецидивирующее течение.



При поступлении состояние средней тяжести. В области обоих предплечий на внутренних поверхностях отмечалась симметрично расположенная мелкоточечная сыпь (лекарственная!), местами сливная, зуда не было. Со стороны органов дыхания патологии не выявлено. Пульс — 100 ударов в минуту, удовлетворительного наполнения. АД — 120/70 мм рт. ст. Язык влажный, слегка обложен, с отпечатками зубов. Живот мягкий, безболезненный. Печень плотная, увеличенная, выступает из-под края реберной дуги до уровня пупка. Четко пальпируется край селезенки в положении больного на правом боку.

На 15-й день болезни РСК с антигеном коксиелл положительная в разведении 1:320. В это же время течение болезни осложнилось прикорневой пневмонией. Так как эпидемиологически не выявлена возможность заболевания лихорадкой Ку ни в домашних условиях, ни на производстве, было решено провести повторную РСК с риккетсиями Бернета. На 16-й день болезни реакция вновь оказалась положительной в разведении 1:320, на 24-й день болезни 1:1280 и на 29-й — 1:640. На основании клинических и серологических данных установлен диагноз Ку-лихорадки, хотя источник заражения выявить не удалось.

На 18-й день болезни у больного отмечалось тревожное состояние, необъяснимый страх. Он стал утверждать, что ему необходимо написать завещание, так как чувствует себя плохо и помочь ему никто уже не может. Стал отказываться от манипуляций и лекарств, как от бесполезных в его состоянии. На следующий день в том же состоянии больного отмечено онемение языка, похолодание конечностей, возникло чувство «наступающей смерти». Стал писать завещание родным, но на следующий день уничтожил его.

На 26-й день болезни появился рецидив с повышением температуры, ухудшением общего состояния, некоторым увеличением печени. Длительная высокая лихорадка сменилась нормальной температурой на 30-й день болезни, значительным улучшением состояния, сокращением печени до нормальных размеров.

Лечение: режим, диета, тетрациклин, тетраолеан, симптоматическое.

Больной выписан из клиники в удовлетворительном состоянии на 10-й день нормальной температуры после рецидива (39-й день болезни).

Окончательный диагноз: коксиеллез, тяжелое рецидивирующее течение.

В этом наблюдении представляет интерес симптоматика поражения центральной нервной системы, выразившаяся в наличии отчетливого депрессивного состояния.

Однако рецидивы болезни регистрируются нечасто — у 3-7% больных. Появляются они через 4-15 дней после основной волны болезни с повышением температуры и развитием в основном той же симптоматики, что и при основной волне болезни. Длительность лихорадочного периода при рецидивах достигает 5-7 дней. Число их невелико — 1-3 рецидива, во время которых удается даже выделить коксиеллы. В таких случаях патология отдельных органов и систем может выявляться длительнее обычного. Это касается изменений со стороны легких, печени и селезенки, которые могут определяться и в поздние сроки периода реконвалесценции, особенно если речь идет о тяжелых формах данного риккетсиоза. Но больше всего в периоде реконвалесценции отмечаются изменения у больных психоневрологической сферы.

Выявляемую в периоде ближайшей и отдаленной реконвалесценции неврологическую симптоматику А. И. Абраменко и соавт. относят к второй группе поражений нервной системы при лихорадке Ку (см. стр. 434). Наиболее четко при этом выявляются следующие симптомы: общая слабость, астенизация, заторможенность, ослабление памяти, утомляемость и быстрая истощаемость, снижение работоспособности, эмоциональная неустойчивость, слабодушие и обидчивость. Авторы наблюдали иногда обострение психопатических черт характера, существовавших до болезни. Такого рода остаточные явления болезни отмечались почти у 1/3 больных в течение недель и месяцев и расцениваются как апато-астенический и астено-депрессивный синдромы. У отдельных лиц в отдаленные сроки после перенесенной болезни (через 1,5-2 года) констатируются обморочные состояния и неврологическая микросимптоматика в виде ослабления конвергенции, анизокории, вялой реакции зрачков на свет, асимметрии лица, сглаженности носогубной складки, девиации языка, общего тремора, тремора век или рук, фибриллярных подергиваний в мышцах лица, повышения коленных рефлексов, неравномерности рефлексов, общей гиперестезии тела, редких и слабовыраженных вестибулярных нарушений, потливости, болей или неприятных ощущений в области сердца, иногда одышки, некоторой тахикардии.

Таким образом, считается, что исходы болезни у всех больных благоприятны, однако у некоторых больных патологический процесс со стороны нервной системы остается незавершенным в течение длительного времени с наличием астено-апато-абулического синдрома, неврологической органической симптоматики, выраженных вегетативных и вестибулярных нарушений. Об этом же свидетельствуют данные М. В. Левинской (1977) по отдаленному наблюдению за 88 лицами, перенесшими в разное время лихорадку Ку: остаточные явления типа астено-апато-абулического синдрома у 17% переболевших в течение 2-3 лет.

Представленные наблюдения и выводы невропатологов и психиатров согласуются и с наблюдениями некоторых клиницистов-инфекционистов, в том числе и нашими: при катамнестическом наблюдении примерно 50% лиц, перенесших в различной форме болезнь, в течение месяца остаются нетрудоспособными, а если это были больные с тяжелой формой болезни, то они практически не способны к труду еще в течение 2-3 месяцев после установления нормальной температуры. Это обстоятельство свидетельствует о необходимости длительного диспансерного наблюдения, по существу, за всеми перенесшими лихорадку Ку до полного исчезновения резидуальных явлений со стороны всех органов и систем.

Выписку больных следует осуществлять с учетом субъективных и объективных данных. Каких-либо конкретных сроков в этом отношении при коксиеллезе не существует, все решается строго индивидуально для каждого больного.

Как уже неоднократно подчеркивалось, коксиеллез, в отличие от других нозологических форм этой группы, характеризуется полиморфизмом клинического симптомокомплекса и течения болезни вообще. Это дало основание некоторым зарубежным и отечественным клиницистам выделять различные, и к тому же многочисленные, формы болезни. Вероятно, с точки зрения новизны болезни в свое время это было оправданным шагом, так как описывающие болезнь авторы старались подчеркнуть именно полиморфизм болезни и потому выделяли пневмоническую, гриппоподобную, тифоидную, септическую, псевдобруцеллезную, менингоэнцефалитическую и другие формы ее. В последние годы количество приводимых клиницистами форм болезни становится все меньше — не более 3-4, но по-прежнему довольно часто выделяются гриппоподобная и пневмоническая формы и почти всегда — тифоидная. Насколько, однако, правомерны такого рода суждения о классификации лихорадки Ку, авторы которых стараются подчеркнуть подобие данной болезни с другими?

Нам представляется такая практика в настоящее чремя, когда детально изучена клиника болезни, неоправданной, так как она, по существу, заранее предопределяет возможность диагностических ошибок в весьма широком диапазоне. И не случайно лихорадку Ку часто принимают за грипп, пневмонию, брюшной тиф, катар верхних дыхательных путей, бруцеллез, сыпной тиф и т. д. Нет четкости и в представлении одних и тех же форм болезни различными авторами, что, естественно, отражается в публикациях (табл. 20). Более того, даже одни и те же авторы не всегда дают четкое представление о собственных наблюдениях при классифицировании болезни. Некоторые же клиницисты придерживаются другого принципа клинической классификации болезни — подразделяют ее только по тяжести течения.

Таблица 20.
Регистрируемые формы лихорадки Ку по данным различных авторов



При тщательном изучении оказывается, что при лихорадке Ку не чаще, чем при других острых инфекционных болезнях, в том числе и при других риккетсиозах, имеет место поражение легких, а также то, что клиническое подобие болезни, например, с гриппом представляется чисто внешним, так как при гриппе не бывает гепатоспленомегалии и тех особенностей в течении болезни, которые свойственны лихорадке Ку. Наконец, нельзя не учитывать и того обстоятельства, что ни при каких других инфекционных болезнях, в том числе и характеризующихся полиморфизмом клиники (как, например, бруцеллез, ревматизм и т. д.), клиницисты никогда не пользовались классификациями, основанными на подобии с другими патологическими процессами. И если говорить о клинической аналогии при острых инфекционных болезнях, то лихорадка Ку чаще всего напоминает тифопаратифозные болезни по характеру температурной реакции, наличию иногда тифозного статуса, адинамии и заторможенности больных, частой брадикардии и дикротии пульса у них, гипотонии и характеру изменений языка, метеоризму и урчанию при пальпации области кишечника, по умеренному увеличению печени и селезенки, наличию лейкопении с относительным лимфоцитозом. Однако и это все с учетом этиологического своеобразия болезни не дает оснований представлять тифоподобную форму коксиеллеза.

В связи с изложенным и с учетом того, что лихорадка Ку в целом представляется как острая инфекционная системная болезнь со своеобразным патогенезом и клиникой, мы считаем, что наиболее рационально в клиническом плане качественно выделять острую, под острую, хроническую и стертые формы ее с обязательной количественной дифференциацией процессад. е. с оценкой тяжести каждой из этих форм: ; очень тяжелое, тяжелое, среднетяжелое и легкое течение (табл. 21).

Таблица 21. Клиническая классификация лихорадки Ку



Наиболее типичная форма болезни — острая. Она регистрируется у 75-80% больных и характеризуется длительностью в пределах 2-3 недели, обычно острым началом процесса с повышением температуры, тела в первые 2-3 дня болезни до высоких цифр и последующим течением лихорадки в виде постоянной, ремиттирующей или неправильной (иногда волнообразной). При данной форме имеет место выраженный токсикоз, что клинически Проявляется в виде среднетяжелого и редко — тяжелого течения болезни. Наряду с этим может иметь место и слабовыраженный токсикоз с легким течением ее.

Подострая (затяжная) форма регистрируется примерно в 15-20% случаев болезни и характеризуется длительностью до 1 месяца (Clark et al., 1951 и др. ). Температурная реакция, качественно представляющаяся чаще как ремиттирующая или неправильная, отмечается в пределах высоких и субфебрильных цифр с подострым началом. Течение болезни чаще всего среднетяжелое, очень редко — тяжелое; легкие формы регистрируются в 25-30% случаев.

Хроническая форма болезни регистрируется у 2-30% заболевших и характеризуется длительностью течения процесса в несколько месяцев, в пределах года и даже больше, как это и описано Robson и Shimmin (1959), Anderson и Marmion (1959), Raoult et al. (2000) и др.

Однако следует подчеркнуть, что первично хронического течения лихорадки Ку не бывает. Обычно болезнь начинается остро и затем в силу каких-то причин процесс приобретает торпидное течение с периодически меняющимся малохарактерным симптомокомплексом. Stein A. et Raoult D (1995) из Марсельского риккетсиозного центра сообщает о том, что штаммы, вызывающие хроническую форму коксиеллеза, не могут вызвать острый процесс, и наоборот, хотя исследования других авторов, как подчеркивают сами же авторы, не дают оснований для такого утверждения. Опыт показывает, что в случаях хронического течения болезни преобладают поражения легких или же сердца с развитием миокардита и эндокардита (Wendt, 1953; Robson, Shimmin, 1959; Andrews, Marmion, 1959; Marmion, 1962 и др.). В последние годы такого рода патология встречается редко и лишь у истощенных лиц с нераспознанной клиникой и неправильно проводимым в силу этого лечением.

Что касается стертых форм болезни, то, по существу, никто из клиницистов их не описывает, так как больные в этих случаях не попадают под врачебный контроль. Выявляются они лишь при плановом обследовании иммулологами и эпидемиологами определенных очагов инфекции с помощью серологических тестов. Очевидно, эта клиническая форма болезни характеризуется или должна характеризоваться малосимптомностыо и нетипичностью клинической манифестации. В таких случаях маловероятна возможность даже подозрения истинного диагноза, если не учитывать эпидемиологическую обстановку, и лабораторное подтверждение является единственным способом диагностики. При этом следует исключить возможность анамнестических серологических реакций.

В литературе почти нет сведений о подразделении коксиеллеза по тяжести течения болезни. Лишь немногие клиницисты в своей практике используют этот принцип клинической классификации (Щетинина Н. И., 1955; Яровой Л. В. и др., 1963). Н. И. Щетинина подразделила течение болезни на легкое (38,3%), среднетяжелое (56%) и тяжелое (5,5%). Почти аналогичные цифры приводят Л. В. Яровой и соавт. при наблюдении 116 больных и Рычнев В. Е. с соавт. (1983). Однако из приводимых авторов только Л. В. Яровой и соавт. сделали попытку представить клиническую очерченность этих форм болезни. Поэтому, используя аналогию по определению тяжести течения болезни при других риккетсиозах, в особенности при сыпном тифе, а также исходя из собственного опыта наблюдения больных со спорадической заболеваемостью лихорадкой Ку, мы считаем возможным дать описание болезни по особенностям ее течения с подразделением последнего на легкое, среднетяжелое, тяжелое и очень тяжелое.

Легкое течение, чаще наблюдаемое у лиц молодого возраста, характеризуется незначительностью явлений токсикоза при температурной реакции до 38° С (хотя могут быть единичные подъемы температуры тела и до 39° С), отсутствием выраженных признаков поражения центральной нервной системы, в том числе тифозного статуса, бреда, нормальным пульсом или некоторой тенденцией к брадикардии, незначительной гипотонией, наличием умеренной гиперемии лица и конъюнктив, нечастым увеличением печени и селезенки. Однако острое начало с ознобом, головная боль и адинамия, заторможенность, анорексия являются постоянными или почти постоянными признаками болезни. Часто выявляется алгический синдром. Длительность острого периода — от 3 до 10 дней, после чего наступает реконвалесценция, причем при лечении антибиотиками обычно быстро — через 1,5-2 недели — состояние больных нормализуется и они могут быть выписаны из стационара.

Чаще наблюдается среднетяжелое течение лихорадки Ку, когда имеется умеренный токсикоз, температура тела колеблется в пределах 38-39°С и лишь иногда кратковременно может достигать 40° С, остается повышенной в пределах 5-12 дней, хотя может затягиваться и на более длительные сроки. У больных типичны и постоянны острое начало с ознобом, сильная головная боль и бессонница, гиперемия лица и конъюнктив, слабость и анорексия, умеренная гипотония, брадикардия с дикротией пульса, умеренно увеличенные печень и селезенка, алгический синдром, в особенности боли в пояснице. Могут быть изменения в легких. Выражены изменения со стороны центральной нервной системы в виде явной заторможенности и адинамии, у отдельных больных отмечается тифозный статус с эпизодами галлюцинаторного бреда. Реконвалесценция у больных наступает медленно, работоспособность не восстанавливается длительное время. В этот период могут отмечаться тахикардия, признаки диффузного миокардита, а также и психоневрологические симптомы, свидетельствующие о необходимости последующего диспансерного наблюдения за всеми больными с таким течением. Болезнь всегда заканчивается выздоровлением, и при правильном лечении можно достичь относительно быстрого восстановления нарушенных функций организма. Среднетяжелое течение одинаково часто встречается при острой, подострой и хронической формах лихорадки Ку.

Тяжелое течение наблюдается редко и регистрируется в основном при острой и хронической формах болезни, которая в этих случаях всегда начинается остро с потрясающего озноба и сильной головной боли и в последующем протекает с выраженной слабостью и анорексией, ломотой в теле, болями в пояснице. Температура тела при этом определяется в пределах 39-41° С, часто носит ремиттирующий или неправильный характер и остается повышенной в пределах 10-15 дней. Выражены и другие симптомы болезни: гиперемия лица и конъюнктив, гиперемия слизистой оболочки зева. Артериальное давление то повышается, то снижается, пульс частый и слабый, акроцианоз, тоны сердца глухие, физикально и электрокардиографически могут выявляться признаки миокардита и коронарных нарушений. Со стороны нервной системы отмечается постоянная и сильная головная боль, выраженная астения с 4-5-го дня болезни, вплоть до прострации больных, с дизартрией и дисфагией, общий тремор, выражен тифозный статус с нередким галлюцинаторным бредом, в пределах 6-10-го дня болезни возможно также возбуждение больных и даже инфекционный психоз, выявляются менингизм или же явные менингеальные симптомы, невралгии, светобоязнь. В легких могут быть (однако далеко не всегда) картина бронхопневмонии или лобарной пневмонии, экссудативный плеврит. Селезенка и печень обычно увеличены. При своевременном распознавании и правильном лечении всегда наступает выздоровление.

Исключительно редким бывает очень тяжелое течение при лихорадке Ку. Обычно процесс нарастает медленно и обусловливается значительной диссеминацией возбудителя, а также наличием неблагоприятного преморбидного состояния больного, в результате которого снижаются неспецифические защитные реакции организма и теряется адекватность ответной реакции его на выработку специфического иммунитета, вследствие чего могут развиваться вторичные осложнения, в том числе легочные, и даже сепсис. Не случайно у таких больных могут быть гиперпиретическая температура, тахипноэ, тахикардия, значительное снижение артериального давления, признаки выраженного миокардита и коронарных нарушений, возможен эндокардит или острый гепатит, быстро наступившая смерть. У таких больных могут иметь место энцефалит или менингоэнцефалит, значительная патология со стороны легких. Больные резко заторможены. Наиболее вероятен в таких случаях летальный исход.

Определенный интерес представляют современные данные о бессимптомной инфекции при лихорадке Ку, которая выявляется при массовом серологическом обследовании населения в эндемических очагах, при эпидемических вспышках болезни в случае заноса возбудителя с шерстью, хлопком или другим сырьем в определенные производственные коллективы.

Некоторые авторы склонны рассматривать выявляемые у людей положительные серологические реакции, процент которых колеблется в пределах 4-48 от общего числа обследованных контингентов населения, как свидетельство бессимптомной болезни. Другие рассматривают такого рода ситуацию как латентную инфекцию, естественно, без каких-либо клинических проявлений, которая иногда может осуществить прорыв защитных барьеров организма и вызвать болезнь. Примером этому может служить, пожалуй, единственный случай, описанный в 1959 г. Robson и Shimmin, когда у больного, заболевшего в декабре 1955 г., через 6 месяцев благоприятной ремиссии, т. е. в мае 1956 г., болезнь проявилась вновь и протекала в виде хронического процесса с эндокардитом, от которого он и умер в 1958 г. в связи с развитием отека легких и кровоизлияния в мозг (диагноз лихорадки Ку подтвержден серологически — РСК в разведении 1:128 и 1:2000, а затем выделением из крови дважды за время болезни С. burnetii и после смерти — из измененных аортальных клапанов, легких и селезенки).

Третьи авторы расценивали такое состояние как процесс «проэпидемичивания» или как процесс «естественной иммунизации» населения в эндемических очагах.

В литературе имеются сообщения об ухудшении течения болезни при сочетании с другими инфекционными болезнями — гепатитом, дизентерией, амебиазом и др. В этих случаях процесс утяжеляется и выздоровление наступает медленно. Лихорадка Ку, даже при легком течении, может способствовать обострению хронического тонзиллита, хронического отита, хронического колита и хронической дизентерии.

Выше представлена клиника коксиеллеза у взрослых. Нам не приходилось наблюдать этот риккетсиоз у детей. Наиболее полно данные по клинике, диагностике и лечению болезни у детей представлены в работе О. С. Махмудова «Ку-лихорадкау детей» (1971). Данные автора, а также Л. В. Ярового и соавт. (1963), наблюдавших эпидемическую вспышку лихорадки Ку среди 111 школьников, свидетельствуют о том, что у большинства из них болезнь протекает легче, чем у взрослых. У всех детей, как правило, отмечается лейкопения со сдвигом лейкоцитарной формулы влево и эозинопения, а также относительная брадикардия — до 80% (Махмудов О. С, 1971) с приглушением тонов сердца.

Что касается клиники лихорадки Ку у грудных детей, то она представлена в работе Н. И. Кереева (1959), наблюдавшего 14 детей, заразившихся через молоко матерей, инфицированных вследствие ухода за животными и перенесшими бессимптомную форму Ку-риккетсиозов (факт передачи возбудителя через молоко подтвержден автором путем заражения морских свинок кровью и молоком матерей и последующей постановкой РСК с сыворотками крови подопытных животных). В работе отмечается, что клиническое течение болезни у грудных детей не отличается от такового в других возрастных группах.

Некоторые клиницисты отмечают более тяжелое и более длительное течение лихорадки Ку в возрасте старше 50 лет. Например, А. М. Еремина (1965) у 10 из 34 больных этой возрастной группы отметила тяжелое течение, что не наблюдается, по ее мнению, в молодом возрасте. Наряду с этим увеличение печени и селезенки констатировано реже, чем у больных молодого возраста.



Осложнения.

В ближайшем периоде болезни осложнения относительно редки и наблюдались прежде при очень тяжелом и тяжелом течении болезни. Описаны тромбофлебиты, панкреатиты, пиелонефриты, эпидидимиты, плевриты, инфаркт легкого, бронхоэктазии, менингоэнцефалиты. Разумеется, указанные патологические состояния более правильно рассматривать как осложнения острого периода или периода реконвалесценции в том случае, если они обусловливаются присоединяющейся к основному процессу вторичной микрофлорой. Если же ответственность вторичной микрофлоры в таких случаях не установлена, то, естественно, процесс следует связывать с паразитиро-ванием самих коксиелл в организме больного и рассматривать его не как осложнение болезни, а как особенность ее течения.

В отдаленный период наиболее частым осложнением является астения. Она проявляется по нашим наблюдениям и данным Marmione et al. (1996) необъяснимой утомляемостью, миалгией, артралгией, ночной потливостью, изменением в характере настроения и сна у 20% больных, перенесших лабораторно подтвержденную форму болезни, и может продолжаться 5-10 лет. Описаны рецидивирующее течение болезни (Панин В. Д. и др., 1989), коксиеллезный минингоэнцефалит,
остеомиелит, острая гемолитическая анемия и анемия, протекающая как злокачественное новообразование крови, гранулематозный гепатит и другая патология. Наиболее частыми являются расстройства со стороны сердечно-сосудистой системы, свойственные хроническому течению коксиеллеза. В частности, Raoult et al. (1990) среди 40 хронических больных выявили у 32 больных хронический эндокардит, у 4 — поражение сосудов (аневризма — 2 и сосудистый graft — 2), у 2 — остеомиелит, у одного больного с гранулематозным гепатитом и у одного — с персистентной лихорадкой.

При наблюдении за больными, перенесшими острую лихорадку Ку, в течение двух лет Rybakova et al. (1999) выявили осложнения (миокардиодистрофию, бронхит или синдром хронической усталости) в течение первого года у 35% больных, в течение второго — у 21%. В течение 1-12 мес. наблюдения у 64% больных отмечено также обострение предшествующих болезней, а у 1,2% — рецидив коксиеллеза. По данным Aleksandrow E. et al. (1999), 15-25% всех атипичных пневмоний, наблюдаемых в Болгарии в 1993-1997 гг., имели коксиеллезную этиологию. Десять больных за этот же период страдали хроническим эндокардитом, обусловленным коксиеллами. Последние были выделены из клапанов 3 оперированных больных.

Такие осложнения следует расценивать как результат специфического коксиеллезного поражения. Это особенно очевидно при хроническом течении болезни, когда, вероятно, имеют место явления образования аутоантител против гладкомышечных клеток больного и интенсивное формирование иммунных комплексов вследствие избытка специфических IgG антител в крови больного, а также гипергии организма со слабой ответной неспецифической и специфическими реакциями его. Иммунные комплексы осаждаются на створках затронутых инфекцией клапанов сердца или разрастаниях эндотелия, особенно на стенке тканей больного и протезов клапанов.

Благодаря этому возможна значительная диссеминация и активизация возбудителя в организме с созданием стойких очагов инфекции, в том числе со значительными поражениями легких, и выраженная интоксикация, обусловливающая развитие резких циркуляторных нарушений, особенно в малом кругу кровообращения. Длительное па-разитирование коксиелл Бернета на фоне гипергии может обусловить и развитие специфического эндокардита, о чем уже говорилось выше. Именно такого рода процессы, часто неправильно трактовавшиеся как осложнения болезни, и обусловливали в прежние годы летальные исходы. С другой стороны, они достаточно четко иллюстрируют то, что лихорадка Ку является системной болезнью.

В настоящее время, благодаря правильно проводимой специфической терапии препаратами тетрациклинового ряда, осложнения при своевременно леченной лихорадке Ку практически не наблюдаются. Однако в нераспознанных случаях болезни или при поздно начатом лечении, особенно при развитии хронического процесса, нельзя исключить возможность развития осложнений, особенно со стороны сердечнососудистой системы.

Так, в наблюдениях Musso a. Raoult (1995) за больными, подозрительными на Ку-лихорадку, было исследовано 844 образца крови. Выявлен 71 больной с острой и 171 — с хронической формой болезни. Коксиеллы были выделены от 17% с острой и от 53% — с хронической формой коксиеллеза. Ни в одной пробе крови, отобранной после начала специфической антибиотикотерапии, возбудитель не был изолирован. Неожиданным оказалось то, что ни один из 10 больных с острой формой болезни, положительный по выделению коксиелл, не был госпитализирован. У 7 больных возбудитель обнаружен в крови при отсутствии специфических антител, в одном случае — при исчезновении симптомов болезни, а в другом — спустя 25 суток после прекращения специфической (доксициклином) терапии.

Клиническая картина хронической лихорадки Ку может быть представлена эндокардитом, инфицированием артериальных аневризм или протезов, костного мозга, возможно гепатитом, псевдотумором легких или их фиброзом. При этом в крови таких больных обнаруживают лейкоцитоз (25% случаев), лейкопению (15%), повышенные уровни трансаминаз (40-60%), креатинина (65%), тромбоцитопению (26-50%), анемию (40%), аутоантитела против гладкомышечной мускулатуры (40%), циркулирующие и иммунные комплексы (90%), антиядерные антитела (35%) и в 60% случаев ревматоидный фактор (Raoult a. Marrie, 1995).

Срок развития эндокардита после перенесенной в прошлом острой формы коксиеллеза неопределенный. По обобщенным наблюдениям Kimbrough et al. (1981) он может развиться спустя 3-20 лет.



Диагностика.

Из представленного выше материала достаточно очевидно, что лихорадка Ку является острой инфекционной системной болезнью, клиника которой характеризуется, в отличие от других риккетсиозов, значительным полиморфизмом, что резко ограничивает, а то и полностью исключает возможность диагностики ее на основании только клинического симптомокомплекса. Однако в пределах эндемических очагов при условии знания наиболее часто отмечаемых симптомов болезни ее можно заподозрить с таким расчетом, чтобы в последующем подтвердить или исключить с помощью соответствующих лабораторных тестов. В случаях же эпидемической заболеваемости лихорадку Ку не только можно заподозрить, но и диагностировать, что врачи поликлиник нередко и делают, направляя таких больных на госпитализацию с правильным диагнозом.

Однако поликлинические врачи чаще всего направляют в стационар больных с диагнозом грипп (35,9%) и брюшнй тиф (32,8%). Трудность дифференциации болезни от брюшного тифа совершенно очевидна для клиницистов. И это не случайно, так как начало болезни, длительность ее, характер температурной реакции, часто наблюдаемые адинамия и заторможенность больных, возможность тифозного статуса, частая брадикардия с дикротией пульса, гипотония, особенность изменений языка, метеоризм и урчание при пальпации области кишечника, весьма частое увеличение печени и селезенки, наличие характерных изменений крови (см. ниже) напоминают брюшной тиф и паратифы. Отличается же болезнь от брюшного тифа менее выраженным токсикозом, почти постоянным отсутствием сыпи, отсутствием положительного симптома Падалка, характерного при брюшном тифе, реже наблюдаемыми метеоризмом и урчанием в животе, наличием длительных мышечных и суставных болей, не свойственных брюшному тифу, непостоянно наблюдаемой брадикардии, обычно менее выраженным увеличением печени и селезенки, более ранним появлением тифозного статуса, наконец, отрицательными брюшнотифозными серологическими тестами.

Более острое начало болезни при гриппе, наличие мышечных болей фи отсутствии суставных, более выраженный токсикоз, локальность головной боли, почти обычное наличие трахеита, непродолжительность лихорадочной реакции (3-5 дней в неосложненных случаях болезни), постоянное отсутствие увеличения селезенки, наконец, резко выраженная контагиозность отличают грипп от лихорадки Ку.

Характерными симптомами бруцеллеза в острой фазе болезни являются, при прочих равных условиях, относительно удовлетворительное состояние больных при высокой температурной реакции, типичные профузные поты, мигрирующие суставные и мышечные боли, более постоянное и более значительное увеличение печени и селезенки, а также выраженная плотность их, почти постоянное отсутствие тифозного статуса. Хронические формы бруцеллеза и лихорадки Ку отличают по появлению характерного поражения локомоторного аппарата, нервной системы, внутренних органов, мочеполовой системы и по наличию фиброзитов при бруцеллезе; учитываются также свойственные каждой болезни серологические тесты.

Дифференциальная диагностика лихорадки Ку с безжелтушным лептоспирозом, особенно в случаях спорадической заболеваемости, представляет определенные трудности из-за близости большинства клинических симптомов при той и другой инфекции и поэтому должна основываться на эпидемиологических данных и лабораторных методах исследования, как это и подчеркивают наблюдавшие одновременно в эндемических очагах лихорадки Ку и заболеваемость лептоспирозами. Последние тем не менее подчеркивают в этих случаях типичность клинического течения лихорадки Ку.

Еще более трудна клиническая дифференциация лихорадки Ку с другими инфекционными болезнями, в том числе с пневмониями различной этиологии, когда диагностическая достоверность может быть установлена только с помощью комплекса лабораторных исследований.

Из этих тестов наиболее доступным является общий анализ крови. Все клиницисты отмечают, что красная кровь при лихорадке Ку обычно остается без изменений. Наблюдаемые же иногда сдвиги минимальны и представляются лишь в виде тенденции к анемизации, особенно при затяжном и хроническом течении болезни. Анемия в таких случаях носит нормохромный характер, но резистентность эритроцитов не нарушена. Редко, обычно при тяжелом хроническом течении болезни, обнаруживается анизо- и пойкилоцитоз. СОЭ нормальная или несколько увеличивается. Некоторые исследователи отмечают заметное ускорение оседания эритроцитов у многих больных — до 20-40 и даже до 60 мм/ч. Любопытно, что у больных с изменениями в легких СОЭ оставалась в пределах нормы. Но при волнообразном течении выявляются более высокие показатели этого феномена. Мы при спорадической заболеваемости лихорадкой Ку не наблюдали повышения СОЭ выше 20 мм/ч. Что касается белой крови, то в качестве преобладающего и более постоянного признака следует считать относительную лейкопению с нейтропенией и умеренным сдвигом влево за счет палочко-ядерных элементов, относительный лимфоцитоз и некоторый моноцитоз, эозинопению. Лейкоцитоз с нейтрофильной реакцией отмечается редко, не более чем у 10-15%, тромбоцитопения — у 25%, повышенный уровень трансаминаз — у 70% больных. Опыт большинства клиницистов показывает, что зависимости в показателях общего анализа крови от формы и тяжести течения болезни почти не существует до тех пор, пока не присоединяются осложнения, обусловленные вторичной микрофлорой. Тогда периферическая кровь, в особенности белая, приобретает соответственно воспалительный характер. Поэтому в целях всестороннего наблюдения за больными требуется исследование периферической крови в динамике. При отсутствии осложнений в периоде реконвалесценции она почти всегда и по всем показателям представляется нормальной.

Решающее диагностическое значение в практике имеют серологические тесты, с учетом фазовых вариаций коксиелл, с помощью которых выявляют специфические антитела у больных или переболевших лихорадкой Ку. Для этих целей наиболее широко используют РА, РСК иРНИФ.

Наиболее простым и высокочувствительным серологическим тестом является РА, которую применяли в макроварианте в первые годы описания болезни F. М. Burner., M. J. Freeman (1937,1939), J. A. Bengston (1941) и др. Агглютинины обнаруживаются, как правило, в конце 1-й — начале 2-й недели болезни, чаще всего с 8-10-го дня от начала ее, в титрах 1:8 — 1:16, которые считаются диагностическими. Так, Е. Н. Lennet с соавт. (1950) к концу 1-й недели нашел положительной РА у 50% больных лихорадкой Ку, а к концу 2-й недели — у 92% больных. У некоторых больных реакция становится положительной на 3-4-й неделе от начала болезни. С 15-20-го дня болезни титры выявляемых агглютининов постепенно нарастают и достигают максимума разведения 1:32 — 1:512 к 30-35-му дню примерно у 90-95% больных. К концу 2-го месяца титры агглютининов начинают снижаться, и в разведении 1:8 — 1:32 они могут выявляться у переболевших лихорадкой Ку в течение нескольких месяцев и даже лет. Поэтому для исключения анамнестической реакции агглютинации необходимо наблюдение за нарастанием титра агглютининов.

Более чувствительными, а также более экономными в отношении диагностикумов оказались микроварианты РА, требующие, однако, высокоочищенных корпускулярных антигенов коксиелл Бернета, нежели в макроагглютинации. К ним относится предложенная в 1942 г. P. Giroud реакция микроагглютинации (РМА) в висячей капле по Вейглю, высокая чувствительность которой показана рядом авторов (Широнин Л.И., 1961; Эмдина И.А., 1969; Giroud Retal, 1953; Babudieri В., 1958; Giroud P., Capponi M, 1966; Fiset P. et al., 1969; Kazar J. et al., 1981 и др.), и реакция цветной микроагглютинации коксиелл по Babudieri. При сравнительном изучении различных вариантов реакции агглютинации И. А. Эмдина (1969) показала, что реакция макро- и микроагглютинации по Вейглю и цветная по Babudieri одинаково чувствительны при лихорадке Ку и позволяют выявлять агглютинины с 6-8-го дня болезни. При этом минимальными положительными титрами автор считает 1:8, значительными — 1:32 — 1:64 и высокими — 1:128 и более. Однако наиболее простой по постановке и более четкой по результатам, в том числе и по сравнению с цветной реакцией, оказалась реакция микроагглютинации в висячей капле по Вейглю. J. Kazar и соавт. (1981) рекомендуют использовать РМА с окрашенным гематоксилином корпускулярным антигеном коксиелл Бернета для полевых исследований по лихорадке Ку, как легко выполнимый и достаточно чувствительный тест.

Наиболее признана в настоящее время в лабораторной практике реакция связывания комплемента с корпускулярным антигеном из коксиелл Бернета. В отличие от РА обнаружение комплемент-фиксирующих антител зависит от фазового состояния корпускулярного антигена коксиелл Бернета, использованного в реакции. Установлено, что антитела к антигену II фазы появляются с 9-го дня болезни и сохраняются даже до 11-23 лет, а антитела к антигену I фазы — с 30-го дня болезни и сохраняются не более 2-3 лет. Положительную реакцию только с антигеном из II фазы все исследователи рассматривают как свидетельство острого «свежего» патологического процесса. Обнаружение же антител к обоим фазовым вариантам коксиелл обычно говорит либо о хронической форме в данный период времени, особенно когда IgA антитела к антигену фазы I коксиелл достигают диагностического для хронической формы значения (1:800) или превышают его (Peacock et al., 1983; Fournier et al., 1996), либо об анамнестическом характере реакций, а не о болезни в данный период времени.

Высокая концентрация антител к фазе I свидетельствует о хронической инфекции и характерна для больных с подострым или хроническим коксиеллезным эндокардитом. Антитела в РСК появляются позже, чем в РА. В первые 10 дней болезни с помощью РСК антитела к коксиеллам Бернета II фазы выявляются у 36,7% больных а в течение 2-й недели — у 96% и нри этом с высокими титрами — от 1:218 до 1:1024. По наблюдениям И. Л. Касаткиной (1963), Б. П. Богомолова и Э. П. Востряковой (1980), Н. П. Петровой (1981) у некоторых больных антитела в РСК выявляются поздно — на 20, 25-й и даже на 30-й день болезни. Наивысшие титры РСК (1:256 — 1:2048) регистрируются на 3-4-й неделе от начала болезни.

Позднее обнаружение комплементфиксирующих антител к антигену фазы I коксиелл в диагностических титрах делает этот серотест методом ретроспективной диагностики.

Титры комплементфиксирующих антител при доброкачественном течении болезни начинают снижаться спустя 1-5 месяцев от начала болезни, причем наибольшее их падение отмечается в течение первого года после перенесенной болезни, а затем они становятся стабильными. Спустя 1 год после тяжело перенесенной болезни комплементфиксирующие антитела обнаруживаются в 100% случаев, при среднетяжелом течении — в 82%, а при легком — в 68% случаев.

У большинства переболевших комплементфиксирующие антитела могут сохраняться длительное время — 3, 5, 7 и даже 11 лет. Е. S. Сгасеа с соавт. (1976) обнаружили положительную РСК через 1 год у 82,3% обследованных. Последнее обстоятельство требует правильной тактики в оценке результатов реакции, что возможно лишь при условии динамического неоднократного исследования сывороток больных или переболевших с интервалом в 4-6 дней. Опыт показывает, что если при обнаружении антител в течение болезни отмечается нарастание их титра в 2-4 раза и более, то при соответствующем клиническом симптомокомплексе это свидетельствует о наличии болезни. Если же титры остаются без изменения, то скорее это говорит об анамнестической РСК, т. е. о ранее перенесенной лихорадке Ку или о латентной инфекции. Такого рода показатели РСК следует всегда иметь в виду при дифференциации лихорадки Ку с другими инфекционными болезнями, особенно с брюшным тифом и орнитозом, при котором даже возможны перекрестные реакции с антигеном из коксиелл Бернета.

Длительное присутствие комплементфиксирующих антител в крови перенесших лихорадку Ку позволяет применять РСК для выявления иммунитета к этой болезни среди населения эндемических районов и отдельных профессиональных групп.

К числу важных серологических тестов, все более широко применяемых, относится РН И Ф. Данный тест широко используют для диагностики болезни у больных и оценки состояния иммунитета у переболевших. В РНИФ в качестве антигена используют корпускулярный диагностикум из коксиелл Бернета фазы II и I. Как и РА, РНИФ позволяет выявлять антитела в более ранние сроки болезни, чем в РСК. Например, на 3-й неделе они выявляются в 95 и 59% соответственно.

Опыт показывает, что сочетанное использование нескольких серологических тестов, в частности РА, РСК, РНИФ, значительно повышает возможности ранней диагностики лихорадки Ку (Амосенкова Н. И. и др., 1976; Токаревич Н. К. и др., 1989 и др.).

Достоверный диагноз болезни устанавливается также выделением из крови и биоптатов тканей от больного коксиелл, что возможно лишь при заражении материалом проб чувствительных лабораторных животных или культур клеток. Однако такие исследования осуществимы лишь в специализированных лабораториях, имеющих разрешение на исследования с возбудителями II группы патогенности.

Резюмируя все представленное выше по лабораторной диагностике лихорадки Ку, можно признать, что реакция связывания комплемента, в том числе и параллельная постановка ее с антигенами I и II фазы коксиелл РНИФ и, возможно, ELISA, могут способствовать своевременному выявлению больных этим риккетсиозом, но, разумеется, при условии снабжения лабораторий высококачественными стандартизированными антигенами.

Следовательно, в связи с большими трудностями распознавания лихорадки Ку по клиническому симптомокомплексу даже для опытных клиницистов правильный диагноз может быть установлен лишь с учетом эпидемиологических, клинических и лабораторных данных.



Лечение.

В качестве этиотропных препаратов используются антибиотики тетрациклиновой группы и левомицетин. Однако эти антибиотики не дают столь быстрого терапевтического эффекта, как это наблюдается при других риккетсиозах, они мало эффективны при осложнениях (эндокардит, гепатит), при хронических формах они не всегда предупреждают рецидивы болезни. Приходится использовать более длительные курсы антибиотикотерапии, комбинации антибиотиков, более широко применять патогенетические методы лечения. Особенно это касается затяжных и хронических форм лихорадки Ку.

Тетрациклин назначают в дозе 0,4-0,6 г 4 раза в день в течение 3 сут (за это время температура обычно снижается до нормы), затем дозу уменьшают до 0,3-0,4 г 4 раза в сутки и продолжают лечение еще в течение 5-7 дней. Общая длительность курса антибиотикотерапии равняется 8-10 дням. Меньшие дозы антибиотиков и короткий курс этиотропной терапии не предупреждают рецидивов лихорадки Ку, которые могут развиться как в периоде реконвалесценции, так и в более поздние сроки. Некоторые авторы рекомендуют сочетание антибиотиков, например, назначать тетрациклин по 0,3 г 4 раза в сутки с левомицетином (по 0,5 г 4 раза в сутки). При тяжелых формах болезни, а также при отсутствии эффекта в первые 2-3 дня антибиотики следует вводить парентерально. При непереносимости тетрациклинов можно применять рифампицин, эритромицин, которые также обладают только риккетсиостатическим действием. Из патогенетических препаратов рекомендуется сочетать антибиотикотерапию с антигистаминными и противовоспалительными препаратами. Использовались амидопирин, бутадион. Если улучшение не наступает, то можно назначать глюкокортикоидные гормоны, в частности преднизолон (по 30-60 мг/ сут), дексаметазон (по 3-4 мг), триамциналон (по 20 мг) или гидрокортизон (по 80-120 мг/сут). Длительность гормональной терапии 5-8 дней. При хронических формах лихорадки Ку, сопровождающихся развитием эндокардита, некоторые авторы получали хороший эффект от длительного назначения тетрациклина (по 0,25 г 4 раза в день) с добавлением 2 таблеток бактрима (Cotrimoxazole). Такое лечение должно продолжаться не менее 2 мес. Назначают комплекс витаминов и другие препараты для патогенетического лечения.

Прогноз.

Уже отмечалось, что острый коксиеллез относится к числу относительно доброкачественных системных инфекционных болезней. При ней в случаях своевременного лечения почти всегда наступает выздоровление с полной реабилитацией, хотя период полного восстановления у некоторых больных более длителен, чем при других риккетсиозах. В многочисленных описаниях болезни зарегистрировано несколько десятков умерших от данной болезни, и прежде всего от такого осложнения, как эндокардит.

Пожилой возраст также следует рассматривать как неблагоприятный для данной патологии, подтверждением чему могут быть наблюдения Д. Рауля и соавт. (2000).

При развитии тяжелых осложнений болезни возможны смертельные исходы, прежде всего при коксиеллезном эндокардите, при котором, несмотря на интенсивную и к тому же длительную терапию, нередко эффекта достичь не удается, и они погибают.

В 60-70% всех случаев хронической формы лихорадки Ку основным синдромом является эндокардит (Raoult et al., 1990); принципиально он формируется у больных с предшествующим поражением сердечных клапанов, и смертность среди больных этой категории достигает 15% (Fourneur P. E.etal., 1996).

В качестве диагностических критериев для постановки окончательного диагноза «Эндокардит коксиеллезной этиологии» Fourneur P. E. et al. (1996) предлагают считать однократный положительный высев коксиелл из крови больного в сочетании с однократным определением антител к антигену фазы I в высоком титре (IgG > 1:800).

В настоящее время в нашей стране имеется уже значительное число наблюдений за больными лихорадкой Ку. Например, И. А. Касаткина и соавт. (1980) наблюдали 400 больных, Б. П. Богомолов и Э. П. Вострикова (1980) — 101 больного, В. Е. Рычнев с соавт. (1983) — около 370 больных, Ветлугина и соавт. (1989) - 897 больных. Однако никем из них не описаны летальные исходы при этой болезни. Не было их и в наших наблюдениях.

Повторная заболеваемость считается не характерной для лихорадки Ку. По крайней мере в литературе не было публикаций по этому поводу. И только в 1979 г. М. В. Левинская впервые сообщила о том, что 3 из 207 больных, переболевших лихорадкой Ку 3, 10 и 13 лет назад, вновь заболели данной болезнью, находясь в той же местности. Перед повторным заболеванием «все трое больных были серонегативны». Отрицательной была РСК с коксиеллами Бернета и в начале повторного процесса, а затем в динамике — положительной в нарастающих титрах. У всех больных болезнь протекала тяжело и у 2 из них — с осложнениями в виде серозного менингита и панкреатита. На основании этих наблюдений автор приходит к выводу, что в эндемических очагах при инфицировании организма большими дозами и угасании иммунитета возможна и повторная заболеваемость. Думается, что данные автора убедительны для понимания возможности повторной заболеваемости лихорадки Ку. Это согласуется и с фактом установленной Н. К. Токаревичем (1979) персистенции коксиелл Бернета в эксперименте и выявленной им активации инфекционного процесса под влиянием циклофосфамида.

Тщательного изучения и клинико-лабораторной дифференциации требуют те случаи сердечно-сосудистых болезней (миокардиокоронариты, эндокардиты, тромбангииты, болезнь Рейно), которые дополнительно подтверждены зарубежными авторами выделением коксиелл из пораженных тканей.]]> Риккетсиозы человека serg Fri, 12 Nov 2010 23:19:35 +0300 https://encephalitis.ru/index.php?newsid=2128 https://encephalitis.ru/index.php?newsid=2128 Риккетсиозы человека (руководство для врачей) Лобан К.М., Лобзин Ю.В., Лукин ЕЛ. Москва-Санкт-Петербург, 2002 г. В группу эрлихиозов (ehrlichiosis — англ.) объединяют остролихорадочные, неконтагиозные инфекционные болезни человека и животных, возбудителями которых являются грамотрицательные, облигатные внутриклеточные микроорганизмы рода Ehrlichia трибы Ehrlichieae семейства Rickettsiaceae. Глава 12

Риккетсиозы человека (руководство для врачей)
Лобан К.М., Лобзин Ю.В., Лукин ЕЛ.
Москва-Санкт-Петербург, 2002 г.

Эрлихиозы (лейкоцитарные риккетсиозы)
История и распространение
Этиология
Эпидемиология
Патогенез и патологическая анатомия
Клиника
Осложнения и прогноз
Диагностика
Лечение и профилактика


Эрлихиозы (лейкоцитарные риккетсиозы)

В группу эрлихиозов (ehrlichiosis — англ.) объединяют остролихорадочные, неконтагиозные инфекционные болезни человека и животных, возбудителями которых являются грамотрицательные, облигатные внутриклеточные микроорганизмы рода Ehrlichia трибы Ehrlichieae семейства Rickettsiaceae.

Из 10 известных к настоящему времени самостоятельных видов эрлихий, патогенных для человека и животных и включенных в род Ehrlichia, медицинское значение имеют три: Е. sennetsu, E. chaffeensis и Е. phagocytophila, вызывающие у людей соответственно эрлихиоз сеннетсу (ehrlichiosis sennetsu), моноцитарный эрлихиоз (human monocytic ehrlichiosis) и гранулоцитарный эрлихиоз (human granulocytic ehrlichiosis).

Все эрлихий, патогенные для человека, размножаются в лейкоцитах, обычно в моноцитах и макрофагах, либо в гранулоцитах (нейтрофилах) крови. Их жизненный цикл осуществляется внутри цитоплазматических вакуолей, которые получили специфическую номинацию «морулы» и обозначают фагосому (эндосому), содержащую скопление эрлихиозных частиц (Popov et al., 1995). Поддержание и распространение в природе возбудителей моноцитарного и гранулоцитарного эрлихиозов связано с иксодовыми клещами, тогда как возбудителя эрлихиоза сеннетсу предположительно — с молюсками рыб (Walker D., Dumler, 1995; Azad, Beard, 1998).

Родовое название «Ehrlichia», а затем и трибы «Ehrlichieae» было предложено Ш. Д. Мошковским в 1945 г. в честь Пауля Эрлиха,основоположника учения о химиотерапии инфекционных болезней. Это группа внутриклеточных микроорганизмов, имеющих отчетливый тропизм к гемопоэтическим клеткам жвачных и плотоядных животных и нередко вызывающих у них тяжелые заболевания со смертельным исходом. Возбудитель же болезни, обладающий вышеуказанными свойствами, был впервые обнаружен в Алжире французскими исследователями Donatien a. Lestoquard в 1935 г. при изучении тропической панцитопении собак, назван Rickettsia canis, а позднее номинирован Мошковским как Е. canis (McDade, 1990). С 1984 г. после более точной идентификации возбудителя лихорадки сеннетсу, родовое название близко родственных по фенотипическим, антигенным, а впоследствии и по молекулярно-генетическим характеристикам микроорганизмов, было распространено на возбудителей моноцитарного и гранулоцитарного эрлихиоза у людей и животных.


История и распространение.

История эрлихиозов как самостоятельно существующих нозоформ, играющих роль в инфекционной патологии человека, происходила на фоне увеличивающихся знаний об эрлихиозах животных. До второй половины 80-х годов их не связывали между собой. По мнению М. Ristic et al. (1991), начало целеустремленных исследований эрлихий относится к 1968 г., когда была идентифицирована Е. canis, как причина фатального заболевания нескольких сот служебных собак армии США во Вьетнаме. Прогресс в изучении данной эрлихий и причин гибели собак привел к распознаванию ее тесных фенотипических связей с Rickettsia sennetsu — этиологическим возбудителем лихорадки сеннетсу у людей в юго-западной Японии. В результате цикла исследований таксономическое положение возбудителя лихорадки сеннетсу было пересмотрено, с 1984 г. он был исключен из рода риккетсий и под новым наименованием Ehrlichia sennetsu включен в род Ehrlichia (Ristic, Huxsoll, 1984).

Сама же лихорадка сеннетсу (с 1953 по 1984 г. — риккетсиоз сеннетсу) была известна в эндемичных очагах Японии с 1880 г. под различными местными названиями, например hyuga fever, не получившими перевода на западноевропейские языки, под номинацией «эпидемический инфекционный мононуклеоз» по ведущему признаку болезни во время вспышки заболевания в 1915 г. в префектуре Кумамото на о-ве Кюсю (Tachibana, 1986) или же как «железистая лихорадка» («glandular fever», Misaoa. Kobayachi, 1955).

После выделения в 1953 г. Misao и Kobayachi и, независимо от них Fukuda (1954) возбудителя из периферической крови больных, лимфатических узлов и костного мозга и изучения биологических, морфологических и иммунологических характеристик полученных изолятов, он был отнесен к риккетсиям, обозначен как R. sennetsu (Misao et al., 1956) и до 80-х годов рассматривался принадлежащим к роду Rickettsia. За всю историю изучения лихорадки сеннетсу она не зарегистрирована вне южной части территории Японии, хотя и имеется сообщение о нахождении специфических к Е. sennetsu антител у жителей Малазии (Ristic, 1986).

Первый, достоверно подтвержденный, случай заболевания человека эрлихиозом вне Японии стал известен в 1986 г., когда гематолог К. Маэда из госпиталя Г. Форда в г. Чикаго (США) впервые заметил в мононуклеарных клетках крови больного, с неясной этиологией недомогания и незадолго до этого подвергшегося нападению клеща в штате Арканзас, необычные включения (Maeda et al., 1986). В результате последующих исследований и консультаций с риккетсиологом McDade из центра по контролю заболеваемости в г. Атланте и специалистом в области культивирования эрлихий J. Dawson из лаборатории М. Ристича, занимающегося проблемой ветеринарных эрлихиозов в штате Иллинойс, включения в лимфоциты и моноциты крови больного были идентифицированы как эрлихий (McDade, 1990; Fishbein, 1990). Серологическое исследование крови больного с антигеном из Е. canis подтвердило эрлихиозное происхождение лихорадочной болезни у больного, находившегося под наблюдением Маэда.

В последующие несколько лет различными исследователями в нескольких, главным образом южных, штатах США было идентифицировано более чем 170 дополнительных случаев аналогичных заболеваний, этиологическая принадлежность которых к эрлихиозу подтверждалась результатами микроскопического исследования в световом и/ или электронном микроскопе мазков крови, окрашенных по Романовскому, и активным ретроспективным серологическим исследованием сывороток крови с антигеном Е. canis. Для больных из этой группы в 80% характерными были указание в анамнезе на недавнее (7-21 день) нападение клеща, после которого развивалось острое лихорадочное заболевание с неспецифическими симптомами, дисфункцией печени умеренной степени, лейкопенией и тромбоцитопенией. Внутрилейкоцитарные включения были обнаружены только в трех эпизодах (Taylor etal, 1988; Walker D. a. Fishbein, 1991). Во всех этих случаях в качестве этиологической причины болезни рассматривали Е. canis, возбудитель эрлихиоза собак, поскольку сыворотки больных и реконвалесцентов четко реагировали в реакции непрямой иммунофлуоресценции с антигеном из данных эрлихий в разведении равном или выше, принятом за минимальный достоверный титр (> 1:80). Спектр процесса у людей в анализируемых случаях варьировал от субклинической инфекции до тяжелого заболевания со смертельным исходом.

Выделение в 1991 г. этиологического агента от солдата с неясным лихорадочным состоянием, проходившего службу в Форте chaffee (штат Арканзас), и идентификация выделенного изолята с привлечением молекулярных методов, в том числе и по сиквенсу гена 16S г RNA, позволили установить, что выделенный изолят эрлихий по степени гомологии ДНК (идентичность на 98,77%) очень близок к изолятам эрлихий от собак, но все же отличается от них (Dawson et al., 1991). Он был классифицирован как новый вид эрлихий и назван Е. chaffeensis (Anderson etal., 1991).

Пересмотр предшествующих наблюдений и дальнейшее активное выявление в Центре по контролю за заболеваемостью (г. Атланта) возможных больных эрлихиозами путем ретроспективного обследования с антигеном из Е. canis, а затем и с антигеном из Е. chaffeensis, сывороток больных с предварительными диагнозами пятнистой лихорадки Скалистых гор, болезни Лайма, клещевой лихорадки Колорадо или лихорадящих больных с неясной этиологией, но имеющих в анамнезе сведения о нападении клеща, расширил географию ареалов болезни до 15, затем 21 и 30 штатов США. Болезнь получила название моноцитарного эрлихиоза человека, в отличие от одноименной патологии у собак (возбудитель Е. canis) по доминирующему (75% случаев) признаку болезни. К настоящему времени накоплены убедительные серологические доказательства того, что моноцитарный эрлихиоз встречается (но часто не распознается!) среди постоянных жителей некоторых штатов юга США с той же самой частотой, что и эндемичная для этих территорий пятнистая лихорадка Скалистых гор. Возможны и групповые заболевания, что было подтверждено ретроспективным исследованием вспышки острого лихорадочного заболевания в одном из подразделений резерва армии США после полевых занятий в июне 1985 г. в штате Нью Джерси. Показатель заболеваемости моноцитарным эрлихиозом в южных округах штата Джорджия в 6-8 раз превысил аналогичный показатель в отношении пятнистой лихорадки и достиг 5,3 заболевших на 100 тыс. населения.

Ретроспективным серологическим анализом сывороток, полученных в 1985-1990 гг., моноцитарный эрлихиоз был идентифицирован в Центре по контролю за заболеваемостью в г. Атланта более чем у 400 больных (Walker D., Dumler, 1996). С учетом положительных результатов регистрации 722 случаев в отношении Е. chaffeensis в одной из коммерческих лабораторий между сентябрем 1992 и июнем 1995 г., сообщение о примерно 1500 больных моноцитарным эрлихиозом на территории США (Chen et al., 1997) выглядит вполне достоверным.

В 1997 г. департаментами здравоохранения штатов было сообщено в СДС (г. Атланта) о 742 случаях моноцитарного и 449 случаях гранулоцитарного эрлихиоза. Средняя ежегодная частота моноцитарного эрлихиоза возросла по некоторым штатам до 2,9-5,5 заболеваний на 1 млн. населения и была наивысшей для штата Арканзас (5,5 на 1 млн.). В СДС по серологическому тестированию заболевания моноцитарным эрлихиозом было подтверждено практически для всей территории США — в 47 штатах, включая Аляску и Гавайские острова (Childs et al., 1999). Часть заболеваний была диагностирована в 12 лабораториях штатов (Jennifer et al., 1999).

Следует отметить, что диагностика моноцитарного эрлихиоза на территории США подтверждена выделением возбудителя от больных с последующим его закреплением в состоянии лабораторной культуры микроорганизма только в 4 эпизодах.

Единичные случаи моноцитарного эрлихиоза выявлены серологически в Европе (Португалия, Испания, Бельгия), а также на территории республики Мали в Африке (Dumler, 1996). Напротив, в 500 сыворотках из Туниса и 5000 сывороток, тестированных во Франции на присутствие антител к Е. chaffeensis, положительные находки отсутствовали (LetaiefetaL, 1995). В 1998 г. у 4 пациентов, заболевших после присасывания иксодовых клещей в Пермской области, впервые в России был серологически верифицирован моноцитарный эрлихиоз человека (Воробьева Н. Н., 2000).

История изучения гранулоцитарного эрлихиоза человека еще более коротка — менее 5 лет. Она начинается с момента обнаружения в 1994 г. Д. Бэккеном и соавт. эрлихиального патогена внутри нейтрофилов человека, больного тяжелой лихорадкой, схожей по манифестации с клинической картиной моноцитарного эрлихиоза (Bakken et al., 1994). Серологическое типирование на антитела к Е. chaffeensis было отрицательным. Анализ гена 16S г RNA выявил выраженную связь с эрлихиями, патогенными для жвачных животных (Е. phagocytophila, патогенная для овец, крупного рогатого скота и оленей) и лошадей (Е. equi), а также тесную связь с Е. platys, эрлихиальным патогенном животных из рода canids (собачьих). Сохранена, но менее выражена генетическая связь с Е. chaffeensis и Е. sennetsu. Идентификация с применением в ПЦР специфических праймеров, сконструированных в лаборатории Д. Дамлера в Балтиморе, дополнительных 12 заболеваний, заподозренных по наличию морул микроорганизмов в циркулирующих нейтрофилах, как больные не известным ранее эрлихиозом, окончательно подтвердила возможность существования самостоятельного заболевания человека с преимущественным вовлечением в инфекционный процесс его гранулоцитов, как это имеет место среди диких и домашних животных. Последующие исследования выделенного возбудителя в экспериментах на лошадях и собаках с воспроизведением у них типичной картины гранулоцитарного эрлихиоза и перекрестной защиты к заражению Е. equi дали основания для предположения о том, что вид эрлихий, выделенный от больного человека с таким же процессом, одновременно является возбудителем аналогичной болезни у лошадей и собак. Идентичность сиквенсов гена 16S г RNA, установленная для ДНК, выделенной из крови естественно инфицированных собак в США (штаты Миннесота и Висконсин), лошадей (Коннектикут, США), лошадей и собак из Швеции и ДНК изолята человеческого происхождения, послужили доказательством справедливости такой точки зрения (Walker D., Dumler, 1996).

Изолят эрлихий, выделенный из нейтрофилов человека, еще не получил окончательной номинации и часто встречается в научной литературе под обозначением Е. phagocytophila — like.

К настоящему времени в США на основании ретроспективных серологических и генно-молекулярных методов диагностики зарегистрировано около 200 случаев гранулоцитарного эрлихиоза людей с их локализацией в 11 штатах на востоке, юге и западе страны (Rikihisa, 1996).

Кроме того, возбудитель гранулоцитарного эрлихиоза обнаружен у лошадей и собак в Швеции и Швейцарии; среди людей, подвергшихся нападению иксодовых клещей в Англии, Италии, Дании, Норвегии и Швеции, в 5,0-20,4% обследованных случаев обнаружены специфические антитела к Е. phagocytophila в титрах 1:128 (Lilini et al., 1996; Bjoersdorff, 1999).


Этиология.

Единственным доступным в настоящее время субстратом накопления эрлихий для их изучения и приготовления специфических антигенов являются макрофагоподобные (линия собачьих макрофагов ДН 82) или эпителиоподобные (линия эндотелиальных клеток человека, клетки VERO, HeLa, Л ЭЧ и некоторые другие) перевиваемые клетки эукариотов. Накопление эрлихий в них незначительно, процесс весьма трудоемок и занимает длительное время. Например, при выделении изолятов Е. chaffeensis из крови больных потребовалось выдержать культуры инфицированных клеток ДН 82 в течение 26-39 суток с еженедельной сменой питательной среды, прежде чем был обнаружен рост возбудителя. Последний может быть замечен по цитопатическому эффекту. Трудоемкость культивирования эрлихий и малая доступность культур клеток для клинических лабораторий, вероятно, явились одной из причин редкости (всего 3 изолята для Е. chaffeensis) выделения эрлихий от больных людей.

Для размножения Е. sennetsu, кроме того, могут быть использованы белые мыши, у которых возбудитель вызывает генерализованную инфекцию с накоплением микроорганизма в макрофагах перитонеальной жидкости и в селезенке. Однако он менее удобен, чем культивирование эрлихий в культурах клеток.

Морфологически все виды эрлихий представляют небольшие плеоморфные кокковидные или овоидные микроорганизмы, приобретающие темно-голубой или пурпурный оттенок при окраске по Романовскому - Гимза. Обычно их обнаруживают в вакуолях — фагосомах цитоплазмы инфицированных эукариотических клеток, преимущественно лейкоцитарного ряда, в виде компактных скоплений отдельных частиц паразита, внешне имеющих конфигурацию ягоды тутового дерева; последнее послужило основанием назвать такие скопления морулами. Небольшие цитоплазматические вакуоли клетки-мишени содержат обычно 1-5 эрлихий, но количество инфицированных вакуолей достигало 400 и более на одну клетку (Popov et al, 1995).

При электронно-микроскопическом исследовании установлена сходная с риккетсиями ультраструктура эрлихий и идентичность способа размножения — простым бинарным делением. Особенностью клеточной стенки отдельной частицы, видимой на поперечном срезе, является отставание наружной мембраны от цитоплазматической и ее волнообразный вид, тогда как внутренняя пластина сохраняет гладко-контурированный профиль. По распределению рибосом и фибрилл ДНК эрлихий, в частности, моноцитарного эрлихиоза, представлены морфологически отличающимися двумя типами клеток: 1) с равномерным распределением по цитоплазме-клетки ретикулярного типа; 2) с концентрацией указанных компонентов и уплотнением их в центре клетки. Соответственно, клетки ретикулярного типа имеют размеры 0,4-0,6х 0,7-2,0 цт и напоминают палочки бактерий, тогда как уплотненные клетки находятся в пределах 0,4-0,8г0,6 цт. В процессе бинарного деления замечены оба типа клеток. Предполагается, что клетки ретикулярного типа являются ранней (логарифмической) стадией развития микроорганизма, тогда как уплотненные частицы отражают стационарную фазу жизненного цикла. Наблюдаемый внутри морул фибриллярный материал скорее имеет эрлихиальное происхождение, но его функциональная роль не ясна.

Выход эрлихий осуществляется путем разрыва мембраны морулы-вакуоли и затем клеточной стенки клетки-мишени, либо путем экзоцитоза («выдавливания») эрлихий из морулы, либо морулы целиком из инфицированной клетки (Popov,1996).

Процесс развития эрлихий в организме теплокровных животных практически не изучен.

По своей антигенной композиции эрлихий не имеют общих антигенных сайтов с риккетсиями сыпнотифозной и клещевой группы, а также с С. burnetii и боррелиями Бургдорфера (возбудитель болезни Лайма). Внутри же группы имеют антигенные перекресты с эрлихиями, патогенными для животных, что позволило разделить все известные к настоящему времени эрлихий на три филогенетические группы: геногруппу 1 (Е. canis), геногруппу 2 (Е. equi), геногруппу 3 (Е. sennetsu). Сопоставление эрлихий различных видов и внутри одного вида отдельных изолятов показало, что по сиквенсу гена 16S г RNA, используемого в таксономии микроорганизмов, различие внутри вида не выходит за пределы 1-3 пар оснований (схождение на 100%), тогда как между отдельными видами наблюдается более значительное расхождение. Последнее и используют для дифференциации и идентификации эрлихий. Некоторое различие наблюдается также в содержании иммунодоминантных протеинов клеточной оболочки с различным молекулярным весом (22-28 кДа, 58-120 кДа) при исследовании техникой моноклональных антител с последующим вестернблоттом (Chang et al., 1997). Выпуск коммерческих диагностикумов для индикации эрлихий отсутствует.



Эпидемиология.

Существование и распространение возбудителей моноцитарного и гранулоцитарного эрлихиозов человека тесно связано с иксодовыми клещами и их естественными прокормителями; природный же цикл возбудителей лихорадки сеннетсу до настоящего времени не выяснен. Совершенно четко установлено, что последнее заболевание встречается только в ограниченном островами Кюсю и Сикоко ареале на крайнем юге Японии, оно ассоциировано с употреблением в пищу термически не обработанной рыбы и предположительно обусловлено моллюсками, паразитирующими на некоторых видах рыб в прибрежных водах. Выделение Е. sennetsu из другого, нежели больной человек, источника, по-прежнему не документировано.

Возбудитель моноцитарного эрлихиоза, помимо крови и организмов умершего от данной болезни человека, был обнаружен в двух 1 видах иксодовых клещей — Ambliomma americanum и Dermacentor variabilis (американский уединенный звездчатый и собачий клещ, соответственно). Эти виды клещей широко распространены на территории США, и основными прокормителями для них являются белохвостые олени и собаки, которые весьма чувствительны к экспериментальному заражению Е. chaffeensis. Эрлихемия у животных сохраняется в течение нескольких недель, и в этот период они становятся источником инфекции для ранее интактных клещей на всех стадиях их развития — от личинки до имаго (Ewing et al., 1995). Предполагается трансовариальная передача эрлихий и распространение их в природном цикле взрослыми клещами с участием оленей, собак и мелких грызунов (Walker D., Dumler, 1996). Исследованием сывороток крови оленей, лис, енотов, диких кроликов, полевок и других мышевидных грызунов на наличие антител к Е. chaffeensis установлено, что все мелкие грызуны были серонегативны, тогда как 32,0-75,8% сывороток более крупных вышеперечисленных животных содержали специфические антитела в титрах 1:128-1:8192 (Dawson a. Olson, 1992).

Несомненно, что активация клещей с наступлением более теплого времени года и возрастание возможности контакта человека с клещами в этот же период определяют такие эпидемиологические особенности моноцитарного эрлихиоза, как сезонность болезни: апрель-сентябрь, с пиком (66% всех случаев) в мае-июле, привязанность к проживанию в сельской местности (66%) и указание в анамнезе заболевших на контакт с клещем или его присасывание (83%) за 1-3 недели до появления болезни. Большинство случаев на территории США отмечены в ареалах обитания клещей A. americanum, некоторые — в ареале D. variabilis. Первые случаи моноцитарного эрлихиоза, зарегистрированною в Пермской области, связаны с заражением людей после присасывания таежных клещей. Поскольку удалось обнаружить в этих клещах Е. muris, которые в НРИФ дают перекрестные реакции с другими моноцитарными эрлихиями, весьма вероятно, что именно эти эрлихий были этиологическим агентом заболевания эрлихиозом людей в этом регионе (Воробьева Н. Н., 2000).

Методом ПЦР эрлихий были обнаружены во взрослых клещах (но не в нимфах) A. americanum, собранных в штатах Миссури, Северная Каролина, Кентукки и Нью-Джерси. Единственный положительный по ПЦР-реакции на Е. chaffeensis, клещ D. variabilis был выявлен в штате Арканзас. Установлено, что заклещевленность белохвостых оленей и уровень сероположительных к Е. chaffeensis ответов у данного вида животных в период 1983-1990 гг. возрастали одновременно и достигли 100% к концу наблюдения. Очевидно, что олени, собаки и грызуны служат природным резервуаром Е. chaffeensis, a A. americanum — основным вектором их распространения. Личинки и нимфы приобретают эрлихий при кормлении на инфицированных оленях, сохраняют возбудитель в процессе линьки на следующую стадию развития и передают его интактным животным при очередном кормлении на нимфальной и взрослой стадиях (Ewing et al., 1995).

Жизненный цикл возбудителя гранулоцитарного эрлихиоза — Е. granulocytophila — определяется его привязанностью к другому виду иксодовых клещей, а именно черноногому клещу Ixodes scapularis (dammini) (Reed et al., 1995). Последний нередко заражен возбудителем болезни Лайма или риккетсиями Риккетса, что приводит к двойному инфицированию человека, подвергшегося нападению такого клеща (Sexton et al., 1998). Установлено, что 10-50% данного вида, собранных в штатах Коннектикут и Висконсин, эндемичных по гранулоцитарному эрлихиозу были инфицированы эрлихиями гранулоцитофила, а в слюнных железах напитавшегося клеща, снятого с больного, была обнаружена ДНК, специфическая для данного микроорганизма.

Одним из резервуаров гранулоцитарных эрлихий в природе на юго-западе США, являются, вероятно, лесные крысы Neotoma fuscipies. Их обследованием выявлено наличие 44% сероположительных по РНИФ (титры от 1:16 до 1:8192) особей, тогда как мышей рода Peromyscus всего в 8% случаев. Несколько десятков клещей I. pacificus, собранных на флаг в этой местности, были отрицательны в отношении возбудителя по результатам обследования в ПЦР. Кроме того, серологические и молекулярные доказательства гранулоцитарного эрлихиоза были обнаружены и у мексиканских лесных крыс Neotoma mexicana, отловленных вблизи форта Коллин, штат Колорадо (Nicholson et al., 1999).

В Великобритании в качестве резервуара Е. phagocytophila (granulocytophila) рассматривают косуль — Capreolus capreolus. При обследовании их крови методом И ФА были обнаружены антитела у 58% животных, а по метод}' ПЦР положительными были 38% проб крови и 28% проб селезенок животных. Все клещи, собранные на этом виде животных, были различными стадиями I. ricinus, а их инфицированность эрлихиями соответствовала инфицированности животных. В то же время среди нимф I. ricinus, собранных с растительности, возбудитель был обнаружен всего в 5% клещей (Alberdi et al., 1999).

Помимо оленей, естественными прокормителями клещей I. scapularis служат мелкие дикие грызуны, в частности footed мыши. • Однако их взаимосвязь с возбудителем и роль в трансмиссии гранулоцитарных эрлихий нуждается в уточнении; поскольку в трансмиссии близкородственного (если не идентичного!) вида Е. equi участвуют клещи I. pacificus (штат Калифорния), то ареал распространения гранулоцитарного эрлихиоза в пределах США может быть шире, чем это известно в настоящее время. Большинство зарегистрированных больных приходится на штаты среднего Запада — Висконсин и Миннесота, а также северо-восточные штаты, в частности Нью-Йорк и Коннектикут. Серологические доказательства инфицированности человека возбудителем гранулоцитарного эрлихиоза выявлены также в странах Европы — в Швеции, Норвегии, Швейцарии и Великобритании (Dumler, 1996). В Скандинавии и на северо-западе России в жизненном цикле гранулоцитарных эрлихий учавствуют мигрирующие птицы (Bjoersdorf, 2001) и лесной клещ J. ricinwy (Алексеев А. Н. и др., 2001).

Эпидемиологической особенностью гранулоцитарного эрлихиоза является необычный, двухпиковый характер заболеваемости в течение года. Наиболее значительный пик (май-июнь) связан с активностью нимфальной стадии I. scapularis, тогда как второй пик возникает в октябре, длится до декабря и обусловлен преобладанием в этот период взрослых особей клеща.

Заболеванию обеими нозоформами подвержены люди любого возраста; по неустановленным причинам среди заболевших преобладают мужчины.



Патогенез и патологическая анатомия.

Патогнез и гистоморфологические изменения в органах и тканях больных эрлихиозами изучены недостаточно либо по причине полного отсутствия данных о результатах аутопсии (лихорадка сеннетсу), либо в связи с результатами единичных наблюдений (для гранулоцитарного эрлихиоза — 4, моноцитарного — 3). Чувствительность нечеловеческих приматов, в частности макак, резусов к заражению эрлихиями, патогенными для человека и животных, открывает перспективу более детального изучения патогенеза эрлихиозов. Так, в частности, установлено, что у макак циномольгусов развивался типичный клинический синдром, свойственный лихорадке сеннетсу после внутривенной, внутрибрюшинной или подкожной (но не оральной!) инокуляции возбудителя, с последующей длительной (от 6-го до 25-го дня) эрлихиемией и формированием скоплений (морул) возбудителя в циркулирующих моноцитах (Stephenson, 1990). При естественном заболевании человека лихорадкой сеннетсу путь заражения предположительно связывается с употреблением в пищу сырой рыбы. В таком случае очевидно оральное попадание частиц возбудителя в организм человека — «размывает» локализацию входных ворот инфекции. Увеличение заднешейных и заднеушных лимфатических узлов на 5-7-й день болезни подкрепляет предположение о локализации входных ворот в области рта и глотки. Последующая генерализация процесса, скорее всего, происходит лимфогенно-гематогенным путем, сопровождается генерализованной лимфаденопатией, поражением костного мозга и соответственно лейкопенией с возрастанием удельного веса нейтрофилов на начальной стадии болезни. В конце лихорадочного периода и в период реконвалесценции наблюдается относительное и абсолютное возрастание лимфоцитов с появлением атипичных форм. Имеет место, вероятно, и вовлечение в инфекционный процесс эндотелиальной выстилки капилляров, так как у некоторых больных, хотя и редко, наблюдалась сыпь эритематозного или петехеального характера, а в экспериментах in vitro возбудитель достаточно хорошо размножается в клеточной линии эндотелиальных клеток человека, собачьих макрофагах и клетках Не La (Brouqui, Raoult, 1991). Гистологические находки в лимфатических узлах экспериментально инфицированных белых мышей представлены диффузной инфильтрацией ретикулярных клеток.

Гепатоспленомегалия у 1/3 больных сопровождалась увеличением печени и селезенки на 2-3 см, носила преходящий характер и рассматривается исследователями как компенсаторная реакция на инфекционный процесс.

Патогенез моноцитарного и гранулоцитарного эрлихиозов на начальной стадии обусловлен процессом внедрения возбудителя в организм теплокровного через кожу и, следовательно, идентичен таковому для клещевых риккетсиозов, так как он реализуется аналогичным механизмом заражения с участием клещей-переносчиков. Так же как и для пятнистой лихорадки Скалистых гор, у больных, заболевших данными эрлихиозами, каких-либо следов на месте присасывания клеща не остается, и поэтому такой важный диагностический признак, каким является первичный аффект для других риккетсиозов клещевой группы, при эрлихиозах отсутствует.

После укуса инфицированного клеща возбудитель попадает в подлежащие ткани и распространяется гематогенным путем по всему организму. Инфицирование чувствительных клеток-мишеней так же, как и при риккетсиозах, происходит в три основные стадии: внедрение в клетку, размножение в цитоплазматической вакуоли и выход из клетки. Внутри цитозоли чувствительных клеток формировались единичные или несколько сот (до 400 — в наблюдениях Popov et al, 1995, с Е. chaffeensis) морул, каждая из которых содержала от 1 до 5 эрлихий. Процесс сопровождается преимущественным поражением макрофагов селезенки, печени, лимфатических узлов, костного мозга и других органов. При этом нередко развиваются очаговые некрозы, а также мультиорганные, в том числе и микрососудистого русла, периваскулярные лимфогистицитарные инфильтраты. В селезенке, печени, лимфатических узлах и костном мозгу развивается мегакариоцитоз и гемофагоцитоз, что формирует гемопоэтический ответ в форме миелоидной гипоплазии (Pearse et al., 1988).

Мультисистемная периваскулярная инфильтрация лимфогистио-цитами, гемофагоцитоз во внутренних органах и костном мозгу, нарушение проницаемости сосудов с развитием геморрагии внутренних органов и формированием геморрагических высыпаний на коже особенно выражены при тяжелых формах инфекции. Клинически морфологические изменения в сосудистой системе, внутренних органах и костном мозгу проявляются нарастающей гипотензией, развитием желудочно-кишечного и легочного кровотечения, лейкопенией и тромбоцитопенией и повышением уровня печеночных трансаминаз. Иммуноокрашивание образцов тканей с последующей микроскопией приготовленных срезов выявляет скопление эрлихий в синусах и периартериальных лимфоидных оболочках селезенки, синусоидах печени, лимфатических узлов, микрососудах легких, почек, эпикарда и в костном мозгу (Dumler et al., 1991). Фактически при фатальном исходе эрлихиоза, в частности моноцитарного, происходит тотальное поражение жизненно важных органов с необратимым нарушением их физиологической деятельности. Наблюдающиеся по ходу инфекционного процесса изменения со стороны клеточного состава крови описаны как «синдром гемофагоцитоза» (Abbot et al., 1991). При патологоанатомическом исследовании трех больных, умерших от гранулоцитарного эрлихиоза, выявлены гиперплазия костного мозга у двух больных и оппортунистическая инфекция либо грибковой флорой, либо активацию вируса герпеса простого. Механизм, которым эрлихий подавляют иммунную защиту хозяина, не известен (Walker D., Dumler, 1996).



Клиника.

Признаки и симптомы эрлихиозов предстают как системный процесс организма, который не имеет манифестно выраженных диагностических особенностей. «Даже эрудированные врачи, осведомленные о существовании этих заболеваний, находят эрлихиоз невозможным для диагноза на основании клинических симптомов и признаков» (Walker D., Dumler, 1996). Поэтому диагностика их основывается на данных клинико-эпидемиологического обследования и подкрепляется результатами лабораторных исследований, из которых наиболее значительными являются данные гемограммы и функционального состояния печени и при помощи РЭМА, РИГА, РНИФ.

Общим в характеристике трех эрлихиозов является то, что клинически выраженные формы возникают внезапно, сопровождаются развитием лихорадочной реакции, появлением озноба, усталости, головной боли, анорексии, миалгии, тошноты, рвоты и признаков, обычных при других риккетсиозных болезнях и некоторых инфекций вирусной природы. Обнаружение среди лиц, подвергшихся нападению клещей, сероположительных находок в отсутствии выраженной клинической формы болезни подтверждает, что эрлихиоз, в частности моноцитарный, может быть бессимптомным и, следовательно, оценка тяжести болезни не отражает истинного представления о тяжести патологии. У большинства же диагностированных случаев заболевания протекали в виде средней или тяжелой степени. Но если для эрлихиоза сеннетсу летальные исходы неизвестны, то при моноцитарном и гранулоцитарном эрлихиозе летальность достигает 2-3% и 5% (соответственно). Первичный аффект отсутствует для всех форм эрлихиозов, тогда как высыпания на коже эритематозного или петехиального характера редки при лихорадке сеннетсу и встречаются в 2-11, до 36% случаев при гранулоцитарном и моноцитарном эрлихиозе соответственно (табл. 19).

Средний инкубационный период составляет 8-14 дней, продолжительность лихорадочного периода не превышала двух недель для лихорадки сеннетсу, 23 дней — для госпитализированных больных с моноцитарным эрлихиозом (включая и тех, кто получил специфическое лечение) и 3-11 недель — при гранулоцитарном эрлихиозе.

Таблица 19. Симптомы и признаки клинического течения
моноцитарного и гранулоцитарного эрлихиоза, % (Dutnler, 1996)



В госпитализации нуждались 56-62% больных моноцитарным и гранулоцитарным эрлихиозом, причем 7% больных последней нозоформой были направлены в отделение интенсивной терапии.

Кардинальными симптомами при лихорадке сеннетсу является триада признаков: лихорадка с подъемом температуры до 38-39°С, генерализованная лимфоаденопатия и повышенное содержание моноцитов в периферической крови. Развитие лихорадки в летнее время в местности, эндемичной по данной патологии, наряду с изменениями в лейкоцитарной формуле служит основанием для постановки диагноза «инфекционный мононуклеоз». Окончательный диагноз выставляется на основании исследований сывороток больных и реконвалесцентов в непрямой реакции иммунофлуоресценции со специфическим антигеном. В изученных образцах сывороток крови больных на 10-79 день от начала болезни титры антител находились на уровне 1:64 +1:1024 (Tachibana, 1986).

Средний срок обращения за врачебной помощью для больных моноцитарным эрлихиозом составлял 4 дня (диапазон: 0-35 суток).

Наиболее распространенным первоначальным диагнозом были: «рик-кетсиозное заболевание» (22,2% случаев), «инфекция верхних дыхательных путей», «сепсис», «грипп», «фарингит», «гастроэнтерит», «простатит». Сыпь в виде макул и папул или петехий в момент обращения к врачу выявилась у 6% больных, на первой неделе болезни — у 25,1 %, на протяжении всего периода болезни — у 36,2%. Но она не затрагивала ладони и подошвы больного.

Специфическое лечение (преимущественно тетрациклином, реже — хлорамфениколом) назначали на 2-9 дни болезни для случаев, закончившихся выздоровлением, и на 13 день — в случаях с фатальным исходом. Больше половины больных в связи с легким течением болезни лечились антибиотиками амбулаторно (Fishbein et al., 1994).

Со стороны крови на 1 - 3 дни от начала болезни отмечались лейкопения (среднее содержание 4,3х 10⁹/л), тромбоцитопения (128х 10⁹/л) и возрастание в 2-8 раз против нормы у 80,3-85,9% больных уровня печеночной аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы. Со 2-й недели болезни показатели крови обычно нормализовались с развитием незначительного относительного и абсолютного лимфоцитоза.

Кардинальными признаками для постановки диагноза являются данные клинико-лабораторного наблюдения в сочетании с эпидемиологическими указаниями на пребывание заболевшего в местности, эндемичной по тому или иному эрлихиозу (15,5%), нападение клеща в анамнезе (67,9%). Последующее серологическое обследование сыворотки больного со специфическим антигеном Е. canis или Е. chaffeensis в 100% случаев подтверждают диагноз.

Объем систематизированных наблюдений за клиническим течением гранулоцитарного эрлихиоза невелик. Он основан на суммации данных 41 лабораторно-подтвержденного случая в период с 1994 по 1998 гг. Летальность выше 5% и в значительной степени была обусловлена пожилым возрастом больных и запоздалым началом специфического лечения. Течение болезни у больных, не подвергавшихся лечению и тем не менее выздоровевших, включало 10-дневную лихорадку у детей и 3-11-недельный лихорадочный период у взрослых (Walker D, Dumler, 1996). Со стороны крови наблюдались примерно такие же изменения, что и у больных моноцитарным эрлихиозом (лейкопения — у 50% больных, нейтропения - у 17%, анемия - у 50%), с разницей лишь в локализации возбудителя. Последний, в форме специфических включений (морул), может быть обнаружен в нейтрофилах периферической крови.

Диагноз гранулоцитарного эрлихиоза так же, как и моноцитарного, основывается на комплексе данных клинико-эпидемиологического обследования больного, клинического анализа крови и выявлением специфических к Е. equi или Е. phagocytophila антител в титре 1:80 или выше.



Осложнения и прогноз.

Клинический исход эрлихиозов, свойственных территории США, зависит от сроков назначения лечения антибиотиками тетрациклинового ряда, назначаемого интуитивно врачами при констатации лихорадочного процесса, связанного или возможно связанного с клещами, особенно при обнаружении в крови больного лейкопении или тромбоцитопении.

При лихорадке сеннетсу в качестве доброкачественно заканчивающихся осложнений упоминается асептический менингит, ригидность затылочных мышц и сильная головная боль.

Для моноцитарного и гранулоцитарного эрлихиоза при отсутствии лечения тетрациклином или доксициклином или запоздалом их применении (позже 10 дня болезни) наиболее частыми были развитие дисфункции почек или почечной недостаточности (у 9% больных), диссеминированной внутрисосудистой коагуляции с последующим внутрилегочным, желудочно-кишечным или множественным, через видимые слизистые, кровотечением. Осложнения обычно появлялись к концу первой, в начале второй недели болезни. У части больных наблюдали приступы судорог или кому. Кроме того, в 10% случаев гранулоцитарного эрлихиоза рентгенографическими обследованиями грудной клетки выявлены инфильтраты в легких. Обычно такие явления развивались у больных с тяжелым течением вследствие позднего обращения к врачам или неадекватной начальной терапии; для их устранения требовалось интенсивное лечение, включающее обязательное внутривенное введение тетрациклина или доксициклина и назначение седативных препаратов с учетом состояния больного, переливание крови или кровозамещающих жидкостей.



Диагностика.

Из опыта изучения эрлихиозов на Американском континенте очевидно, что постановка клинического диагноза на основании клинико-эпидемиологических данных, даже с учетом изменения картины крови, практически невозможна. Четкие патогномоничные признаки болезни при эрлихиозах отсутствуют. Указание на нападение клеща за 1-3 недели до развития лихорадки или недомогания является прямым основанием заподозрить пятнистую лихорадку Скалистых гор, боррелиоз (болезнь Лайма), клещевую лихорадку Колорадо или эрлихиоз. Исследование мазков крови, окрашенных по Романовскому-Гимза, с просмотром их в световом микроскопе, может выявить либо моноциты (моноцитарный эрлихиоз), либо нейтрофилы (гранулоцитарный эрлихиоз), содержащие вакуоли, заполненные скоплениями эрлихий. Но такие наблюдения, сопровождающиеся положительной находкой, крайне редки (Walker D. et al., 1996).

Эрлихиоз сеннетсу необходимо дифференцировать от болезней, сопровождающихся лихорадкой, в частности брюшного тифа, инфекционного мононуклеоза и гиперчувствительности к лекарственным препаратам. Постановка диагноза путем выделения возбудителя от больного или с привлечением иммунопатологических и электронно-микроскопических методов исследования биоптатов малодоступна лечащим врачам и имеет скорее значение для ретроспективного подтверждения причин болезни со смертельным исходом.

Практически окончательный диагноз устанавливается в нескольких специализированных лабораториях университетских центров или в Центре по контролю за инфекционной заболеваемостью в г. Атланта на основании серологического обследования крови больных со специфическими антигенами в реакции непрямой иммунофлуоресценции или, значительно реже, по результатам ПЦР со специфическими праймерами продуктов расщепления ДНК из биоптатов ткани или крови больного. В качестве минимального диагностического значения принят титр 1:64-1:80 при исследовании одного образца сыворотки, взятой в лихорадочный период или в период ближайшей реконвалесценции, а также в срок, не превышающий одного года после начала болезни. По наблюдениям Dawson et al. (1990) максимальные титры антител (1:640—1:1280) при моноцитарном эрлихиозе формируются на 3-й неделе болезни, удерживаются на этом уровне приблизительно три недели и затем постепенно снижаются до 1:20-1:40 к 5-7 месяцу от начала заболевания. Серологическое исследование сывороток из стадии ранней реконвалесценции в 100% подтверждает диагноз (Dumler et al., 1996).

Четырехкратный прирост титра антител (например, 1:8-1:16 —> ≥1:64) с антигеном Е. canis или Е. chaffeensis также подтверждает моноцитарный эрлихиоз или, в случае использования антигена из Е. equi (Е. phagocytophila), — гранулоцитарный, при исследовании парных сывороток (из острой фазы болезни и стадии реконвалесценции).



Лечение.

Тетрациклин по 0,3-0,4 г 4 раза в сутки в течение 3-5 дней, можно использовать левомицетин, а также доксициклин.


Профилактика.

Вакцинопрофилактика эрлихиозов в отношении человека не разработана, и в ней нет необходимости. Экстренная специфическая профилактика может осуществляться по факту обнаружения укуса клеща однократным приемом доксициклина. Неспецифическое предупреждение заключается в проведении противоклещевых мероприятий перед выходом на местность, эндемичную по клещам, причастным к переносу эрлихий, а также информированием населения об особенностях зооантропонозов, в т. ч. риккетсиозной и эрлихиозной природы.]]> Риккетсиозы человека serg Fri, 12 Nov 2010 22:55:51 +0300 https://encephalitis.ru/index.php?newsid=2127 https://encephalitis.ru/index.php?newsid=2127 Риккетсиозы человека (руководство для врачей) Лобан К.М., Лобзин Ю.В., Лукин ЕЛ. Москва-Санкт-Петербург, 2002 г. Глава 11

Риккетсиозы человека (руководство для врачей)
Лобан К.М., Лобзин Ю.В., Лукин ЕЛ.
Москва-Санкт-Петербург, 2002 г.

Бартонеллезы (эритроцитарные «Риккетсиозы»)
История
Распространение
Эпидемиология
Патогенез и патологическая анатомия
Клиника
Болезнь Карриона
Окопная или траншейная лихорадка
Болезнь кошачьих царапин
Бациллярный ангиоматоз
Бациллярный пурпурный гепатит
Бартонеллезный (рохалимейный) синдром с бактериемией
Лечение и прогноз бартонеллезной инфекции
Профилактика

Бартонеллезы (эритроцитарные «Риккетсиозы»)

Бартонеллезы (bartonellosis — англ. ) объединяют группу своеобразных, полиморфных по клинической картине инфекционных острых (волынская или окопная лихорадка, болезнь Карриона, син. лихорадка Оройя), подострых (болезнь кошачьих царапин) и хронических (бациллярный ангиоматоз, перуанская бородавка, эндокардиты, пурпурный гепатит и др. недомогания) заболеваний, этиологическим фактором которых являются возбудители рода Bartonella семейства Bartonellaceae группы α-2 Proteobacteria.

Являются зооантропонозами, вызывающими у мышевидных грызунов, а также крыс, кошек и собак персистентную инфекцию с бессимптомным течением и длительной многомесячной бактериемией. Идентифицированы 10 отдельных самостоятельных видов бартонелл различной степени патогенности для человека и животных (табл. 15).

Таблица 15. Клинико-эпидемиологические связи патогенных для человека бартонелл


Примечание: На 13 собрании общества американских риккетсиологов сообщалось о наличии в роде Bartonella не менее 7 самостоятельных групп бартонелл. (Jones D. et al., 1997). Выделение и идентификация новых генотипов бартонелл, патогенных для человека и животных, продолжается (Chao-Chin Chang et al., 2000).



История

Клинически наиболее манифестными заболеваниями человека бартонеллезной природы являются окопная (траншейная) лихорадка и болезнь Карриона. Но если первая была известна европейским врачам еще по описаниям Галена и Гиппократа, то разновидность болезни Карриона — перуанская бородавка (verruga peruana) была знакома инкам до открытия Нового Света Колумбом. Под названием «febris quintana» окопная лихорадка регистрировалась в войсках на протяжении XII-XVIII веков, в XIX веке — как «молдавско-валахская» лихорадка и во время I мировой войны именовалась «траншейной» или «окопной» или еще по-иному (см. далее), поскольку от нее страдали преимущественно войска, участвующие в позиционной войне в Европе и на Ближнем Востоке. В этот период она поразила более миллиона солдат воюющих армий и получила подробное описание клиники, этиологии и мер предупреждения. Ее возбудитель был выделен из платяных вшей, питавшихся на больном человеке, а сама болезнь воспроизведена в наблюдениях на волонтерах. По сходству в механизме распространения и способности к размножению в организме переносчика (в сопоставлении с возбудителем сыпного тифа) обнаруженный микроорганизм был идентичен риккетсиям Провачека. На этом основании новый возбудитель был обозначен как Rickettsia quintana, что частично отражало клинико-эпидемиологические особенности вызываемой им болезни. Несколько позже (1946 г.), в связи с изоляцией в Канаде от луговых мышей весьма схожей по культурально-морфологическим и антигенным признакам, но не патогенной для человека бактерии, R. quintana была выведена из рода Rickettsia (Meyers et al., 1979) в самостоятельный род Rochalimaea quintana, с уточнением ее родовой номинации — Rochalimaea quintana (Weiss a. Moulder, 1984).

Малоизвестным для европейцев, но достаточно распространенным на северо-западе Южно-Американского континента, был другой бартонеллез, а именно, болезнь Карриона. От нее страдало как местное население, так и пришельцы, особенно в XIX веке, когда началось интенсивное вторжение в пустынные и полупустынные отроги Перуанских Анд. Точное описание болезни относится, по крайней мере, к 1630 г. Ее хроническая разновидность — «перуанская бородавка» — упоминается в культурных памятниках инков до прихода испанцев в этот регион Америки в начале XVI века. Острая форма болезни под названием лихорадки Оройя была выделена в самостоятельную форму в 1871 г. Однако вскоре (1885 г. ) студент-медик Даниель Каррион в опыте самозаражения доказал идентичность возбудителя для обеих разновидностей клинического течения болезни, и южно-американский бартонеллез, в обоих его клинических вариантах, стал номинирован как болезнь Карриона.

Значение бартонеллезов в инфекционной патологии человека неоднозначно. В частности, лихорадка Оройя характерна только для строго очерченного эндемичного региона Южной Америки, при этом могут погибать 20-90% заболевших. В свою очередь, за «волынской лихорадкой» сохранилось представление как о «доброкачественном» заболевании без летальных исходов (Вудворт Т., 1994).

В 1990-1994 гг. в США и Франции микробиологическими и молекулярно-генетическими методами были обнаружены и идентифицированы микроорганизмы, ответственные за болезнь кошачьих царапин (cat scratch disease) и эндокардит у человека (табл. 15), которые по своим ростовым, морфологическим и иным характеристикам оказались наиболее близкими возбудителю эндемической болезни Карриона (Slater L. et al., 1990; Relman D. A. et al., 1990 и др.).

Сопоставление типового штамма R. quintana и новых изолятов от больных, страдающих бациллярным ангиоматозом или эндокардитами с неясной этиологией, показало, что по своим фено- и генотипическим характеристикам Rochalimaea quintana, R. vinsonii, R. henselae и R. elisabethae наиболее близки к Bartonella bacilliformis — возбудителю лихорадки Оройя и перуанской бородавки (Maurin M. et al., 1994, 1996). Степень взаимной гомологии основополагающего (консервативного) гена, кодирующего участок 16Sr RNA указанных бактерий, достигала 98,3-98,8% (Kohler E. et al., 1992). Неожиданным оказалось то, что наиболее близкородственным к бартонеллам оказались бруцеллы, а не риккетсии (Relman D. A. et al., 1990). С учетом хронологических сроков выделения и идентификации вся группа вышеперечисленных микроорганизмов, сходная к тому же по признакам экстрацеллю-лярного размножения, потребности в гемине, отношению к окраске по Граму и молекулярно-генетическим характеристикам, была объединена в единый таксон Bartonella с формированием самостоятельного семейства Bartonellaceae группы α-2-протеобактерий (Brenner et al., 1993) и выведена из порядка Rickettsiales (Birtles R. J. et al., 1995). Патогенные для человека бартонеллы и вызываемые ими болезни представлены в табл. 15.

К настоящему времени в клинико-эпидемиологическом и микробиологическом аспектах детально изучены возбудители болезни Карриона (В. bacilliformis), окопной лихорадки (В. quintana), а также В. henselae (названа в честь доктора Дианы Хенсель) — возбудитель болезни кошачьих царапин. Клиническое описание последней известно в отечественной литературе по публикациям В. А. Марецкой как доброкачественный лимфоретикулез (Марецкая В. А., 1955,1958; Казанцев А. П., 1993), а несколько позже —как фелиноз (от лат. felis —кошка; Поляков В. Е. и др., 1998). Последнее название страдания, связанного с укусом или царапинами от кошек и их блохами и этиологически обусловленного бартонеллой Хенсели, противоречит международной практике обозначения нозологических форм не по трансмиссанту возбудителя, а по родовой принадлежности этиологического микроорганизма. Следует учесть также то, что недавно идентифицированная Rickettsia felis способна вызывать тифоподобное заболевание у людей, уже получившее номинацию «фелиноз» (Azad A. E et al., 1997). Своеобразная клиническая разновидность острой формы болезни кошачьих царапин, номинированная как глазожелезистый синдром Парино (oculoglandulae syndrome), известна офтальмологам с 1889 г. во Франции, с 1898 г. в США, с 1940-50 гг. в Италии, Аргентине, Канаде.

Одной из достаточно распространенной и связанной с вышеупомянутыми возбудителями формой бартонеллеза является бациллярный (эпителиоидный) ангиоматоз. Первоначально полагали, что он формируется только у лиц с ослабленной иммунной системой, в частности, у ВИЧ-инфицированных, поскольку впервые данная патология была выявлена именно у таких персон (Cockerell С. J., 1995). Однако оказалось, что бациллярный ангиоматоз развивается в ответ на заражение как у иммунополноценных субъектов, так и у пациентов с ослабленной иммунной системой (Cockerell et al., 1991; Cockerell С. J. a. Leboit Ph. E., 1992). Данная форма бартонеллеза в России не описана, хотя регистрация болезни кошачьих царапин и продолжающиеся увлечения к обладанию и содержанию кошек в семьях должны быть приняты во внимание при обнаружении на коже больных папул неясного происхождения, с сосудистыми расстройствами кожи (ангиоматоз), печени и селезенки (пурпурный и пелиозный гепатит и спленит — соответственно).

Бартонеллы (до 1993 г. — Rochalimaea spp.) представлены грамот -рицательными, короткими палочками, размером 0,3-0,5х 1,0-3,0 мкм. Округлые формы достигают 1,5 мкм в диаметре. В срезах из инфицированных тканей они могут быть изогнутыми, плеоморфными, сгруппированнными в компактные скопления. Окрашиваются по Гимзе; в биоптатах из тканей — красителем с применением серебра по Warthin-Starry1; воспринимают также акридиноранжевый краситель, что используется в иммунохимических исследованиях. Для В. bacilliformis характерны 1-4 жгутика, расположенные на одном из полюсов клетки и поэтому она подвижна; для В. henselae наблюдали один монополюсный жгутик (Cockerell et al., 1991; Kruegeretal., 1995). Бактерии имеют четко структурированную трехслойную оболочку; последняя содержит до 12 протеинов с молекулярной массой от 174 до 28 кДа. Размер генома относительно невелик, в пределах 1700-2174 кДа; соотношение G+C% находится в пределах 38,5-41,0% (Maurin et al., 1996). Размножение бартонелл происходит простым поперечным делением.

Идентификация видов бартонелл основана на высокой их требовательности к условиям культивирования, определении жирно-кислотного состава клеток, сиквенса гена цитратсинтазы или некоторых других генов в сочетании с последующей амплификацией в ПЦР и анализом фрагментов рестрикции продуктов амплификации (Roux V, Raoult D., 1995). Сочетание этих методов или молекулярно-генетическое исследование ДНК позволяет быстро дифференцировать В. quintana, В. henselae и В. vinsonii.

В организме чувствительных хозяев бартонеллы растут на поверхности клеток, а также внедряются и заселяют эритроциты и эндотелиальные клетки сосудистой системы. Биологической особенностью бартонелл является их уникальная способность стимулировать пролиферацию клеток эндотелия и рост мелких сосудов в их капиллярной части, что приводит к ангиоматозу.

По характеру питания бартонеллы являются аэробными гематотрофами, то есть нуждаются в гемине и продуктах расщепления эритроцитов. Вне человека их культивирование может осуществляться в организме платяных вшей (В. quintana), кошачьих блох (В. henselae), а также на твердых и полужидких питательных средах, обогащенных 5-10% человеческой крови или крови животных (оптимально барана или кролика) при 35-37°С, 5% содержании СО2 в атмосфере и относительной влажности 90-95%. Для В. bacilliformis оптимальной температурой культивирования является 25-28°С.

При первичном выделении бартонелл из биологических образцов (крови, биоптатов лимфатических узлов, клапанов сердца, папул и др. затронутых болезнью органов) больного человека требуется длительное, до 15-45 суток и более, выдерживание засеянных чашек с агаром в оптимальных условиях роста. Данную особенность объясняют низким содержанием бартонелл в крови и тканях.

Выделение бартонелл из крови больных в связи, например, с эндокардитом неустановленной этиологии или лимфаденопатией, после оцарапывания котенком или его укуса, значительно облегчается, если для их выделения использовать линии эндотелиальных клеток человека или быка, а также использовать такой простой прием как центрифугирование крови с одновременным лизисом эритроцитов (Koehler, Quin, Berger, 1992; Drancourt et al., 1995) или же просто механически лизировать эритроциты (Kordick et al., 1996). Следует отметить, что методы культивирования бартонелл, в частности, В. quintana вне организма хозяина были разработаны значительно раньше и в течение многих лет использовались в лабораториях Г. С. Мосинга (г. Львов) и А. В. Пшеничнова (г. Пермь). При этом в первом случае выделение и культивирование возбудителя осуществляли в организме платяных вшей человека, зараженных по методу Вейгля (Мосинг Г. С, 1956), во втором — на обычном агаре, обогащенном смесью дефибринированной крови человека, молока и желтка куриного яйца и комплексом витаминов В (Пшеничнов Р. А. и др., 1963).

Для накопления бартонелл, с целью приготовления специфического антигена, используют также в качестве субстрата культивирования желточные оболочки и аллантоисную жидкость куриных эмбрионов, либо клеточные культуры.



Распространение

Распространение бартонелл изучено недостаточно. Представление об этом можно составить на основании сведений о географической привязанности проживания тех больных, у которых достоверно зарегистрирован тот или иной бартонеллез, и по результатам мониторинга на бартонеллы или антитела к ним среди людей, кошек, грызунов и членистоногих паразитов в тех или иных местах земного шара. Так, в частности, установлено, что в штате Калифорния (США) В. henselae была идентифицирована в крови домашних и уличных кошек в 41% случае. Кроме того, бартонеллы данного вида были обнаружены в кошачьих блохах Ctenocephalides felis, снятых с этих кошек (Koehler et al., 1994). Специфическая бактериемия у кошек, принадлежащих владельцам, заболевших болезнью кошачьих царапин, достигала 89%, тогда как в контрольной группе она не превышала 28% (Kordick et al., 1995). При этом ее выраженность на протяжении 18 мес. срока наблюдения за животными была в пределах 13-97, для В. vinsonii subsp. berkhoffii — от 6 до более 1000 и В. claridgeae — 9-240 колониеобразующих единиц в 1 мл крови, соответственно (Kordick et al., 1998).

Поскольку платяные вши человека и кошачьи блохи являются почти убиквитарными насекомыми и доказана их причастность к трансмиссии бартонелл квинтана и Хенсели в организм человека, предполагают распространение бартонеллезов, связанных с этими двумя видами микроорганизмов, по всему земному шару. Так, в Германии от домашних кошек было выделено 17 изолятов В. henselae, причем 5 иэ них были обнаружены у кошек из семей, в которых перенесли болезнь кошачьих царапин (Sander A. et al., 1997).

Исследованиями крыс Rattus rattus и R. norvegicus, отловленных в различных штатах США, Боливии, Парагвае и Британской Колумбии (Канада) установлена высокая распространенность бартонелл в природной популяции грызунов. У16% из них была обнаружена бактериемия.

В отношении наиболее патогенных для человека В. bacilliformis и В. quintana считается, что значимым резервуаром данных возбудителей является человек, поскольку зарегистрированы бессимптомные инфекции, сопровождающиеся длительным бактерионосительством. Однако некоторые эпидемиологические наблюдения, в частности, обильное заселение окопов мышами-полевками и другими мышевидными грызунами, предшествовавшее вспышкам траншейной лихорадки в годы 1-й мировой войны, рассматривается как доказательство участия этих грызунов в сохранении бартонелл квинтана в природе. Предполагается также, что естественным резервуаром для В. elizabethae также являются мелкие дикоживущие млекопитающие (Maurin et al., 1996).



Эпидемиология

Эпидемиология, механизм заражения, заболеваемость. Обязательной регистрации бартонеллезов не существует. Имеющиеся данные не позволяют составить полное представление о степени того ущерба, который они причиняют в разных странах. Известно, что эпидемия траншейной лихорадки, внезапно возникшая в годы 1-й мировой войны среди солдат воюющих армий как на Западном, так и Восточном фронтах в Европе, затронула не менее 1 млн. человек (Jackson, Spach, 1996). В годы 2-й мировой войны ее вспышки также имели место в немецких войсках, но с окончанием войны прекратились. Об их масштабах и последствиях достоверных сведений не имеется. О возврате инфекции, связанной с В. quintana, сообщения появились в начале 80-х годов, когда оказалось, что возбудитель присутствует как оппортунистический агент у ВИЧ-инфицированных лиц (Cockerrell et al., 1990; Jackson, Spach, 1996) или у бездомных алкоголиков (Drancourt et al., 1995). По результатам систематических серологических исследований людей, проводимых на Украине в течение многих лет, полагают, что скрытая циркуляция возбудителя происходит среди населения и по настоящее время. Специфические антитела к бартонеллам квинтана выявляются во всех возрастных группах (от года до старше 60 лет) в диапазоне 1,48-2,48% (Климчук Н. Д., 1996).

Исследование 12355 сывороток от больных, подозреваемых на инфекцию бартонеллезами и собранных во Франции, выявило наличие специфических к бартонеллам антител в достоверно значимых титрах примерно у 0,6% обследуемых (Drancourt et al., 1995).

Эпидемиология окопной лихорадки достаточно хорошо освещена в научной литературе. Она аналогична таковой для эпидемического сыпного тифа, тесно связанного с платяными вшами человека и персистирующим в нем возбудителем. В отличие от сыпнотифозного риккетсиоза бартонеллез у этих насекомых протекает бессимптомно и микроорганизм сохраняется в них пожизненно, то есть до 30-45 суток (Мосинг Г. С, 1956,1966). Трансовариальная передача бартонелл не зарегистрирована, их накопление достигает 1 106 частиц на одно насекомое. Во внешней среде, особенно при пониженной температуре (+4°С) в фекалиях вшей бартонеллы квинтана сохраняют свою жизнеспособность исключительно долго — до 1312 суток (Балашов В. С, Дайтер А. Б., 1973). Природный резервуар бартонелл квинтана до настоящего времени не установлен. Единственным источником возбудителя считается человек. У последнего он вызывает, помимо остро протекающего лихорадочного процесса, бессимптомное длительное, до 2-5 лет, носительство (Мосинг Г. С, 1966; Vinson et al., 1969) или в сочетании с хронически протекающим эндокардитом и лимфаденопатией.

Ослабление иммунного статуса под влиянием ВИЧ-инфекции, алкоголизма и низкого уровня жизни обостряет инфекцию. Предполагается, что к трансмиссии бартонелл квинтана, помимо вшей, причастны также чесоточные клещи (Spach et al., 1995).

Другие виды бартонелл выделены из организма различных грызунов, а также домашних животных (кошек, собак) и из паразитирующих на них блох, особенно кошачьих. Длительным наблюдением за одной и той же партией кошек установлено, что последние являются основным резервуаром бартонелл Хенсели; у них сохраняется бессимптомная бактериемия до 2,5-17 мес. (срок наблюдения). Содержание бартонелл в крови широко варьирует — от 3 до 1000 и более колониеобразующих единиц в 1 мл крови. Между первым и вторым высевом крови от одного и того же животного концентрация возбудителя в крови отличается до 100 раз. Состояние бактерионосительства прекращается после курса антибиотикотерапии доксициклином или миноциклином, дважды в день по 25-100 мг орально, в течение 30 дней. Все кошки с бактериемией были поражены блохами С. felis. Идентификация бартонелл в данном исследовании осуществлялась секвенированием амплифицированного фрагмента гена 16Sr RNA, что позволило определить специфическую ДНК всего в одной блохе, снятой с кошки (КоеЫег et al, 1994).

Блохи, С. felis, также как и платяные вши, в отличие от клещей, в течение своего жизненного цикла питаются многократно и неразборчивы в отношении прокормителя. Вследствие этого они, попеременно присасываясь к кошкам или к грызунам в своем окружении, легко заражаются бартонеллами. В организме блох бартонеллы Хенсели сохраняются более года без влияния на их поведение и образ жизни. В поисках пропитания блохи нападают и на человека, владельца инфицированной кошки, обсемененной блохами. В таком случае заражение человека происходит при срыгивании блохи в ранку от укуса; внедрение возбудителя в этом варианте подобно заражению чумной палочкой; возможна инокуляция бартонелл через расчес на месте укуса блохи за счет ее фекалий при почесывании. Последний вариант инфицирования идентичен заражению риккетсиями группы сыпного тифа (KoehlerJ. E.etal., 1994).

Достаточно детальные исследования связей между заболеваемостью болезнью кошачьих царапин и наличием в семье заболевших кошек, степени контакта с ними, укусами, царапинами от них и других деталей общения с животными подтвердили несомненное существование таких связей. Вероятность заболевания особенно возрастает при наличии в семье котят (возраст кошки до 1 года) и тесном с ними общении при совместном спанье, облизывании котенком, его укусе или почесывании животного (Zangwill et al., 1993). Огромное количество кошек, до 57 млн. животных на 29 млн. домовладений в США, вероятно является причиной высокой заболеваемости болезнью кошачьих царапин — порядка 22000 случаев ежегодно; 2000 больных госпитализируется. Более чем 90% заболевших имели в анамнезе контакт с кошками, от 57 до 83% — оцарапывание (Zangwill et al., 1993). Показатель заболеваемости колеблется от 0,77 до 0,86 случая (Tompkins, 1994), а по штату Кентукки — 1,8 случая на 100 тыс. населения (Zangwill et al., 1993). Относительно стран Европы, в частности, провинции Каталонии в Испании, у 8,7% больных (причины госпитализации не указаны) обнаружены в непрямом тесте И ФА специфические антитела к бартонеллам Хенсели (Santefilen et al., 1999).

Заболевания людей лихорадкой Оройя связывают с укусами нескольких видов москитов — флеботомусов, особенно активно нападающих на человека в сезон дождей. При укусе москита бартонеллы непосредственно проникают в кровяное русло, внедряются в эритроциты и распространяются гематогенным путем с последующим заселением клеток эндотелия сосудистой системы, лимфатических узлов, селезенки и других органов. Инфицирование эритроцитов сопровождается их значительным гемолизом, что и обуславливает последующую клиническую картину острого возникновения лихорадки (Walker Т., WinklerH.,1981).

Лихорадка Оройя малоизвестна за пределами стран Латинской Америки, так как она представляет эндемичную болезнь, распространенную в определенном ареале в горных долинах на высотах 750-2500 м над уровнем моря в отрогах Анд на территории Перу, Эквадора и Колумбии. Недавно установлено (Vizkarra et al., 1999), что у 1,8% обследованной популяции населения из долины Monzon, расположенной в джунглях департамента Нуапико (Перу) были обнаружены бартонеллы в мазках крови, что подтверждает наличие болезни Карриона в новом эндемичном районе Перуанских Анд.



Патогенез и патологическая анатомия

Патогенез бартонеллезных инфекций все еще изучен недостаточно. Установлено, что основными «мишенями» в организме чувствительных к бартонеллам теплокровных являются эритроциты и эндотелиальные клетки сосудистой системы. Для бартонелл квинтана и бациллиформис выявлен также их тропизм к кроветворной ткани, сосредоточенной в костном мозгу. По механизму инфицирования человека и животных бартонеллы являются типичными представителями кровяных инфекций. После инфицирования, с активным участием переносчиков или механического заноса возбудителя в кожу или подкожно, часть бартонелл непосредственно попадает в крово- (лимфо-) отток, уже через одну минуту после заражения прикрепляется к эритроцитам и заселяет их (Brouqui et al., 1996). С током крови инфицированные клетки разносятся по организму; часть популяции возбудителя интродуцируется в эндотелиальные клетки или расселяется на поверхности, формируя скопления (кластеры) микроорганизмов и ответную воспалительную реакцию с разрастанием клеток эндотелия и прилегающих тканей. Обычно поражается самая уязвимая часть сосудистой системы человека в ее микроциркуляторном русле, причем часть эндотелиальных клеток некротизируется. В результате развивается либо ангиоматоз, либо лимфоаденопатии, либо их сочетание с одновременным поражением костно-мозговых клеток и эритроцитов. Вокруг участков с «набухшими» («эпителиоидными») эндотелиальными клетками формируются нейтрофилы и эозинофилы. Расположение последних соответствует, как правило, скоплениям бацилл в периваскулярном пространстве (Cockerell et al., 1990; Colson et al., 1996). Бактерии при соответствующем исследовании могут быть обнаружены в эритроцитах, в клетках эндотелия сосудов, селезенки, лимфатических узлов, печени, костного мозга и кожи (Засухин Д. Н., Рубцов И. В., 1975).

При гистологическом исследовании тканей больных в острой стадии болезни Карриона, наряду с выраженной анемией всех органов и тканей, выявляются центральные некрозы вокруг печеночных вен с инфильтрацией некротических зон макрофагами и полиморфно-ядерными лейкоцитами; в селезенке — очаги некрозов в пульпе; в лимфатических узлах — пролиферация эндотелия и отложения темно-зеленого пигмента; в костном мозгу — пролиферация, макрофагоцитоз.

При перуанских бородавках выражены пролиферативные процессы эндотелия в кровеносных и лимфатических сосудах, новообразования мелких кровеносных сосудов с возникновением ангиоэндотелиом и вторичным разрастанием соединительной ткани (Кассирский И. А., Плотников Н. Н., 1960).

Исследование клапанов сердца, пораженных бартонеллами у больных с клинически манифестным эндокардитом выявляет многочисленные вегетации митральных клапанов или вокруг аортального кольца, состоящие из фибрина и тромбоцитов; на створках клапанов наблюдаются перфорации (Drancourt et al., 1995).

Исследование иммуногистохимическим методом с применением специфических против бартонелл сывороток позволяет обнаружить в тканях удаленных клапанов сердца массу экстрацеллюлярно расположенных микроорганизмов и поверхностные воспалительные инфильтраты (Lepidi et al., 1997).

В экспериментах на модели эритроцитов кошки и бартонелл Хенсели установлено, что интенсивность процесса зависит от величины заражающей дозы. При достаточно высокой множественности заражения (0,001 -0,1 бактерий на эритроцит), спустя 24 часа после инфицирования заражается до 100% эритроцитов, причем до 10% бартонелл проникают внутрь клеток и заселяют их (Mehock et al., 1997). Внутриклеточная локализация части популяции возбудителя объясняет относительную неэффективность антибиотиков при лечении больных, клинические рецидивы болезни после короткого (менее 15 дней) курса лечения, а также необходимость настойчивого и длительного применения препаратов.

Симптоматика болезни, особенно в своей субъективной части, обусловлена деструктивными процессами в пораженных клетках, нарушениями их функционирования и нарастающим поступлением в кровоток продуктов распада деградированной ткани (табл. 5).

Интенсивное и быстрое вовлечение в инфекционный процесс эритроцитов при болезни Оройя, достигающие 40-50 и даже 90% всей циркулирующей их массы и последующая их деградация, приводят к развитию настолько выраженной анемии, что «больные с темной кожей превращаются в белых людей» (Schultz, 1968). Ослабление иммунной защиты, вследствие дисфункции и дискоординации деятельности системы кровообращения и снабжаемых ее органов и тканей, обуславливает появление и нарастание общетоксических симптомов (лихорадки, озноба, тошноты, рвоты, сосудистой гипотонии и ослабление работоспособности сердца). При отсутствии лечения и ухода резко возрастает возможность активации эндогенной микрофлоры.

Постепенное появление в крови больных защитных антител останавливает инфекционный процесс, больные выздоравливают с формированием иммунитета различной продолжительности, в зависимости от вида бартонелл. При хронических формах бартонеллезов, формирующихся чаще всего у лиц с иммунной недостаточностью, устанавливается состояние длительного носительства бартонелл вопреки интенсивной многомесячной терапии антибиотиками (Colson et al., 1996).



Клиника

Клиническая картина бартонеллезов у человека отличается крайним разнообразием — от легких местных расстройств лимфо- и кровообращения (болезнь кошачьих царапин, лимфаденопатия, бациллярный ангиоматоз кожи) до более серьезных острых, часто рецидивирующих (траншейная лихорадка) или длительно текущих болезненных страданий (бациллярный ангиоматоз с некротизацией, пурпурный гепатит или спленит; хроническая септическая бактериемия, эндокардит). Наиболее злокачественно протекает острая форма болезни Карриона, известная как лихорадка Оройя, при которой смертность достигала раньше 40%, а при отсутствии лечения может достигать 88% (Gray et al, 1990). Полиморфность клинической картины бартонеллезов без определенной привязанности к возбудителю дала основание рассматривать их как новый клинический синдром (Tompkinsetal., 1994).

По мнению К. Коккереля и соавт. (1991,1995), наиболее полно описавших особенности бартонеллезов у человека, клинически можно выделить несколько основных их форм (табл. 16).

Таблица 16. Болезни, вызываемые бартонеллами


Французские специалисты дополнительно выделяют в качестве самостоятельных проявлений, имеющих клиническое значение, эндокардиты и хроническую лимфаденопатию, обусловленную бартонеллами квинтана (Maurin et al, 1996).

Смертельные исходы при острых формах бартонеллезов, кроме лихорадки Оройя, очень редки; длительное и часто рецидивирующее течение некоторых из них, особенно у ВИЧ-инфицированных, вызывает тяжелые страдания у больных, ведет к значительным трудопотерям и может закончиться неблагоприятно, несмотря на интенсивную терапию антибиотиками (Colson et al., 1996).

Оптимальные режимы лечения бартонеллезов еще не установлены, но очевидно, что основу их этиотропной терапии составляет применение препаратов группы тетрациклинов, макролидов и фторхинолонов. Эмпирическое лечение антибиотиками в клинической практике и изучение чувствительности к ним бартонелл in vitro позволяет заключить, что этиотропное лечение во всех случаях, во избежание осложнений, связанных со вторичной инфекцией и для предупреждения длительной бактериемии, должно проводиться энергично и настойчиво с применением любых препаратов, действующих на грамотрицательные бактерии и глубоко проникающих в ткани.

Особенно настойчиво лечение должно проводиться при хронических формах бартонеллезов. В частности, лечение бациллярного ангиоматоза занимает от 2 нед до нескольких месяцев, а у ВИЧ-инфицированных, возможно, пожизненно. При этом хороший эффект оказывает эритромицин, а также доксициклин, миноциклин, тетрациклин, рокситромицин, норфлоксацин и ципрофлоксацин. Для лечения эндокардитов бартонеллезной этиологии рекомендуется пролонгированный курс антимикробной терапии продолжительностью не менее 4-6 мес с последующим хирургическим удалением пораженных клапанов и продолжением внутривенного введения препарата до 6 недель после операции.



Болезнь Карриона

(сип. Carrion disease — англ.; la enfermedad de Carrion — исп.; la maladic de Carrion — франц.; Carionische krankheit — нем.).

Эндемичное для стран Северо-Запада Южной Америки (Перу, Эквадор, Колумбия) заболевание. Как отдельная нозоформа приобрела известность с 1871 г. по значительным вспышкам в Перу, когда заболело и погибло до 7000 рабочих, занятых на строительстве трансандской железной дороги на участке Лима-Оройя.

Возбудитель (Bartonella bacilliformis) впервые описан перуанским врачом Barton'oM в 1905 г.; инфекционная природа болезни и этиологическое тождество двух форм болезни доказано Каррионом в опыте самозаражения за два десятилетия до сообщения Бартона (Schultz, 1968).

Выделяют две формы болезни Карриона: 1) острую, протекающую с высокой температурой, значительной анемией за счет поражения до 90% эритроцитов с летальностью до 10-40%, известную как лихорадка Оройя (Oroyafever); 2) кожную форму, развивающуюся спустя 1-2 мес. после острой фазы болезни с формированием на коже и слизистых оболочках тела сыпи и множественных папул; этот вариант клинического течения получил название перуанская бородавка — verruga peruana. Последняя форма характеризуется нередким формированием узелков неопределенной формы и размера также и в подкожной ткани.

Лихорадка Оройя и перуанская бородавка представляют собой две формы или фазы одной и той же болезни.

И нкубационный период лихорадки в опытах самозаражения находился в пределах 17-21 дня, в естественных условиях, болезнь обусловлена нападением москитов-флеботомусов (Ph. verracarum, Ph. noguchi или Ph. peruensis), что сопровождается острым развитием недомогания и нарастанием анемии, обусловленной разрушением инфицированных эритроцитов. Сопутствующее вовлечение в патологический процесс эндотелиальных клеток сосудистой системы с нарастающим повышением продуктов распада эритроцитов рассматривается как причина внезапного подъема температуры до 39,5-40,0°С, появления озноба, общего недомогания, головной боли, болей в мышцах, суставах, костях. У некоторых больных увеличивается печень, селезенка, лимфатические узлы, развиваются симптомы токсикоза: тошнота, рвота, анорексия. Лихорадочное состояние при благоприятном течении болезни удерживается 5-6 недель с последующим медленным литическим снижением температуры.

Анемия является настолько характерным и выраженным признаком болезни, что отражается на внешнем виде больных появлением бледности, одышки, развитием общей слабости. Содержание гемоглобина падает до 20-30% от исходного уровня и сопровождается повышением СОЭ. При гистологическом исследовании биоптатов печени и селезенки наблюдаются нарушения кровообращения в микрокапиллярной части, инфаркты и мелкие очаги некрозов. При тяжелой анемии до 88% больных погибают на 3-60 дни от начала болезни при отсутствии антибиотикотерапии; полагают, что причиной смерти в 90% острых случаев является вторичная инфекция, обусловленная эндогенными сальмонеллами (Кассирский И. А., Плотников Н. Н., 1960; Schultz, 1968).

Диагноз может быть установлен по клинико-эпидемиологическим данным и подтвержден микроскопическим выявлением бартонелл в мазках крови, окрашенных по Романовскому- Гимза. В обычном световом микроскопе бартонеллы ясно видны в эритроцитах и макрофагальных клетках как яркоокрашенные красные или пурпурные палочки, расположенные в клетках поодиночно или скоплениями (морулы).

Хронизация процесса при отсутствии специфического лечения или вслед за бессимптомной, манифестно не проявившейся первой фазой болезни Карриона, ведет к диссеминированному развитию ангиоэндотелиом и разрастанию прилегающей периваскулярной ткани примерно у 15% заболевших. Формируются многочисленные папулы и узелки на коже, в подкожной клетчатке и на всех слизистых оболочках, включая конъюнктиву глаз, желудок, брюшину и плевру. Эта стадия болезни, известная как перуанская бородавка, нередко сопровождается рецидивом лихорадки, появлением болей в мышцах, суставах, костях; в крови сохраняется анемия. Некротизация папул приводит к их заражению вторичной микрофлорой, что задерживает процесс выздоровления. Обычно папулы и узелковые образования рассасываются спонтанно в течение нескольких недель без образования рубцов.

Болезнь Карриона неконтагиозна, оставляет после себя длительный, очевидно пожизненный иммунитет. Острую форму лихорадки Оройя следует дифференцировать от тропической малярии, желтой лихорадки денге и некоторых других болезней, встречающихся в этом регионе Южной Америки и передающихся человеку с участием комаров.

Лечение весьма эффективно хлорамфениколом или препаратами тетрациклинового ряда.



Окопная или траншейная лихорадка

(син. пятидневная лихорадка, волынская лихорадка, молдавско-валахская лихорадка, тибиальная лихорадка, риккетсиоз Вейгля-Мосинга; french fever — англ.; fievre des tranchees — франц.; fiebre de las trancherus — исп.; Wohlynien fieber — нем.; febris quintana, febris tibialis, febris wohlynica — лат. и др.)

Окопная лихорадка — острая форма бартонеллеза, обусловленная бартонеллой квинтана (ранее — рохалимаеа квинтана) и определяется как инфекция крови человека. Болезнь отличается полиморфностью клинического проявления и значительным варьированием общей продолжительности лихорадочных приступов и интервалов между ними (Мосинг Г. С, 1956; 1966; Vinson et al., 1969). Наиболее типичным между приступами (рецидивами) лихорадки является промежуток в 5 дней, что отразилось в одном из ее названий — пятидневная (febris quintana). В отсутствие платяных вшей болезнь неконтагиозна.

Типичное начало острое, с внезапным подъемом температуры до 39,0-39,5°С, которая удерживается на этом уровне в течение одних-трех суток, а затем постепенно возвращается к норме. Спустя 3-7 дней следует новое повышение температуры и недомогание вновь обостряется. Для последнего характерны общая разбитость, головная боль и боли в области глазных яблок, в мышцах, пояснице, суставах, костях тела и конечностей, особенно в болыпеберцовых. Больные страдают бессонницей, развивается тахикардия и умеренный, слегка болезненный, спленит. Внешний вид, субъективные жалобы и данные физического обследования соответствуют, как правило, выраженности лихорадки. У части больных, в наблюдениях разных авторов от 20 до 80%, во время первого приступа развивается слабо выраженная розеолезная сыпь, затрагивающая кожу спины, груди, живота. Сыпь исчезает с падением температуры, что сопровождается обильным потоотделением, нарастанием слабости. В крови обычно развивается умеренный или значительный лейкоцитоз (до 20000-30000 клеток в мл), с полиморфноядерным сдвигом влево; СОЭ находится в пределах 15-30 мм/час (Руднев Г. П., Крашевич К. В., 1981). Иногда развивается анемия, особенно при переходе болезни в хронический процесс.

Повторные приступы лихорадки сопровождаются возобновлением тех же болезненных симптомов и признаков болезни, что и во время первой атаки, но они выражены в меньшей степени. В наблюдениях Г. С. Мосинга (1956,1966) за 522 госпитализированными больными, с юдтвержденным выделением возбудителя заболеванием, в 45,4% всех случаев болезнь укладывалась в 2-3 приступа; в 3,9% было зарегистрировано от 6 до 16 последующих рецидивов лихорадки и недомогания.

Имеются наблюдения о том, что в лихорадочный период и в стадии ремиссии возбудитель циркулирует в крови больных и может быть обнаружен в ней различными методами, в том числе и подсадкой платяных вшей с последующим микроскопическим изучением мазков, приготовленных из их кишечников. При этом концентрация бартонелл на 2-61 сутки от начала первого приступа находилась в пределах 40-2200 микроорганизмов на 1 мл. крови. Возбудитель был также обнаружен за три дня до арбитражно установленного дня болезни (Vinson et al., 1969). Длительная персистенция возбудителя, и соответственно и рецидив болезни, могут наблюдаться даже спустя 10 лет после перенесенной болезни (Вудворт, 1994). Хроническая форма окопной лихорадки, наблюдаемая у приблизительно 5% больных, характеризуется как состояние заметной астении с присутствием или без приступов, незначительной лихорадки, болей в мышцах и костях и связывается с повышенной возбудимостью нервной системы в целом (Maurin et al., 1996).

Патоморфология окопной лихорадки изучена слабо в связи с отсутствием летальных исходов. Гистологические же исследования элементов сыпи, а затем и сосудистых разрастаний при бациллярном ангиоматозе, обусловленном бартонеллой квинтана, выявили микропатологию за счет периваскулярных инфильтратов и аномального разрастания эндотелия сосудов.

Прогноз при окопной лихорадке благоприятный, хотя заболевание приводит к потере трудоспособности до 1,5-2 месяцев. После полного исчезновения симптомов и признаков болезни больным рекомендуется соблюдать постельный режим не менее 6-7 дней и даже больше. Хронизация процесса затягивает выздоровление и может сопровождаться в отдаленные сроки формированием специфического эндокардита с поражением клапанов.

Диагноз устанавливается на основании клинико-эпидемиологических данных и подтверждается либо выделением культуры возбудителя или фрагментов ДНК последнего, а также серологическим обнаружением специфических антител в крови. Для обнаружения возбудителя в переносчиках, снятых с больных людей или в их окружении, применяют ПЦР (полимеразную цепную реакцию) (Макарова В. А. и соавт., 1998; Relman D. A. et al., 1990 и др.). В настоящее время для выявления антител используют тест иммунофлюоресцирующих антител и иммуноферментный анализ. При этом минимально достоверным титром в методе И ФА считают 1:16ивыше, тогда как для иммуноферментного анализа значимым титром полагают 1:400.

Дифференцировать эту группу болезней следует с гриппом, малярией, возвратным и сыпным тифами, а также другими инфекционными болезнями с учетом распространения болезни.

Относительно иммунитета после перенесенной болезни сведения противоречивы. Существует точка зрения о том, что он непродолжителен, а рецидив болезни через 5—6 мес. после первого приступа рассматривается как результат реинфекции (Казанцев А. П., 1998).

Лечение проводят с применением препаратов тетрациклиновой группы или фторхинолонов.



Болезнь кошачьих царапин

(сии.: лимфоретикулез доброкачественный — русский; cat scratch disease — англ.; maladie des griftes de chat — франц.; Katzenkratzkrankheiten — нем.)

Впервые описана во Франции в 1932 г. R. Debre и независимо от него в США Lee Foshey в том же году. Характерны односторонний регионарный лимфаденит и доброкачественный исход болезни даже при отсутствии этиотропного лечения. Возбудитель болезни — В. henselae; Afipia felis в настоящее время рассматривается только как оппортунистический микроорганизм, в некоторых случаях сопровождающий болезнь (Margileth, Hayden, 1993).

Первичное поражение развивается в течение 3-12 дней после нанесения царапин котенком (кошкой) или его укуса и проявляется в форме одиночной, иногда группы папул или папулопустул. Локализация места входных ворот определяет последующее вовлечение регионарных лимфоузлов, дренирующих место повреждения кожи. Размер папул в наблюдениях М. Ф. Марецкой (1955,1958) варьировал от чечевицы до горошины, тогда как затронутый лимфатический узел достигал величины сливы или куриного яйца. Первичное поражение в 10% случаев может нагноиться и в последующие несколько дней покрыться корками. Обычно папула спонтанно, медленно, в течение двух или нескольких недель и даже месяцев регрессирует и оставляет у подавляющего числа переболевших незначительный шрам, который может быть обнаружен только при внимательном осмотре. Лихорадочное состояние сопровождается общим недомоганием, подъемом температуры до 39,3-39,5°С, головной болью, ознобом и др. симптомами болезненного состояния. Периоды улучшения чередуются с обострением болезни.

Продолжительность лихорадки от нескольких дней до двух недель и приблизительно у 60% заболевших течение болезни бывает волнообразным, сопровождаясь обострением и повторным подъемом температуры (Zangwill et al., 1993; Margileth et al., 1987) (см. табл. 17,18).

Лимфаденопатия в большинстве (до 85%) случаев является локальной, односторонней. Лимфангоит в этом случае не развивается. В серии из 60 наблюдений за больными с подтвержденным диагнозом увеличенные лимфоузлы локализовались у 31 % больных в левой или правой подмышечной области, у 17% — в области шеи. Билатеральная лимфаденопатия наблюдается редко, обычно как следствие одновременной инокуляции возбудителя в два различных места.

Таблица 17.
Клиническая картина болезни кошачьих царапину 1174 больных
(Margilethetal.,1987)



Таблица 18.
Клинические особенности болезни кошачьих царапин у 832 больных (Margilethetal.,1987)

*N = 246 пациентов (1985, первые шесть месяцев 1986). «-» = неполные данные

В том случае, когда входными воротами инфекции служит конъюнктива глаз, даже без ее повреждения, происходит вовлечение в процесс преаурикулярно расположенного лимфатического образования, что является составной частью синдрома Парино, который был впервые описан в 1889 г. (Schwartz, 1992) и может наблюдаться у 3-6% больных данной болезнью (Zangwill et al, 1993). При неосложненном течении болезни кошачьих царапин формула крови обычно не претерпевает существенных изменений, хотя и может происходить незначительное увеличение уровня седиментации эритроцитов, меняться лейкоцитограмма с возрастанием полиморфноядерных клеток (Поляков В. Е. и др., 1998). В случае вовлечения печени может быть обнаружен слабый подъем гепатоцеллюлярных энзимов.

У большинства больных болезнь протекает в вышеописанной форме, но иногда может носить необычный характер и сопровождаться системным поражением организма. В таких случаях развиваются кореподобные высыпания, тромбоцитопеническая пурпура, мультиформная эритема, артриты, остеолитические поражения, висцеральная лимфаденопатия, гранулематозный гепатит или спленит, а также другие осложнения. Обычно системные поражения разрешались спонтанно, без лечения (Cockerell С. J., 1995).

Диагностика болезни невозможна без понимания клинико-эпидемиологических данных. Принимают во внимание наличие папулы или какого-либо повреждения, нанесенного кошкой или котенком за несколько дней или недель до заболевания, появление увеличенного лимфатического узла, расположенного дистальнее места первичного повреждения. При этом должны быть исключены первичный туберкулез, венерическая лимфогранулема, бактериальная природа лимфаденита, болезнь Боткина и другие более редкие заболевания. Для этого необходимо подкреплять диагноз результатами микробиологического исследования крови, гистологическим изучением папулы или лимфатического узла с окрашиванием срезов с применением серебра (по Warthing — Starry) и микроскопическим поиском характерных скоплений (кластеров) бактерий, а также молекулярно-генетическим исследованием образца ДНК возбудителя, полученного из биоптата. В 18-23% анализированных случаев допускались ошибки в 'диагнозе в связи с мягким, бессимптомным течением болезни. Аллергическая проба с антигеном, приготовленным из гноя пораженного лимфатического узла, в настоящее время категорически отвергнута, поскольку вполне доступен специфический антиген бартонелл Хенсели, позволяющий выявлять антитела в крови больных и нарастание их титра.

Лечение. Заболевание заканчивается самопроизвольным излечением. Рекомендуется аспирация гноя 20 мл шприцом при нагноении лимфатического узла. Антибиотики малоэффективны. Перспективно применение нового антибиотика кетолида из группы макролидов.



Бациллярный ангиоматоз

Бациллярный ангиоматоз (bacillary angiomatosis) как проявление бартонеллезной инфекции, отличается полиморфизмом клинической картины. В начале 90-х годов его определяли как «псевдонеопластичес-кое инфекционное кожное сосудистое заболевание» (Cockerell et al., 1990) «риккетсиозной природы, но с особенностями бартонеллеза» (Cockerelletal, 1991).

Он может проявляться в двух формах: поражений, заметных на коже, и внекожных. В его морфологической основе лежит аномальная, очаговая пролиферация разбухших эндотелиальных клеток, часто выступающих в просвет сосудов в капиллярной части сосудистой системы человека (в микроциркуляторном русле) (Colson et al., 1996).

В том случае, когда превалирует поражение поверхностно расположенных сосудов, развивается ангиоматоз кожи в виде беспорядочно локализованных на различных участках кожи — от лица до конечностей, одиночных или множественных безболезненных папул, вплоть до 1000 у одного больного. Папулы обычно появляются в виде мелких точечных образований красного или пурпурного цвета, которые постепенно увеличиваются в размерах, приподнимаются подобно грибам над кожей на ножке и достигают величины лимфатических узлов и мелких опухолей. Иногда они напоминают пиогенные гранулемы или небольшие гемангиомы. Менее часто развиваются поражения в виде бляшек (эритем) или язвы с неотчетливыми уплотненными краями и центром гиперкератоза. Сосудистые разрастания прикрыты сверху истонченным эпителием. При проколе верхушки они обычно кровоточат.

Окрашивание срезов с применением серебрения выявляет периваскулярные эозинофильные агрегаты с гнездным скоплением бактерий, видимых в световом микроскопе как черная переплетающаяся масса палочек. При электронном микроскопировании отчетливо видимы плеоморфные бациллы с трехслойной грамотрицательной оболочкой (КоеЫег et al., 1994).

Клинический диагноз кожной формы ангиоматоза основан на сопоставлении манифестной картины болезни и результатов гистологического исследования биоптата. При этом следует принимать во внимание пиогенные гранулемы иного, чем бартонеллы происхождения, гемангиомы, подкожные гранулемы и саркому Капоши.

При более глубоком подкожном расположении патологических сосудистых разрастаний формируются узловатые сплетения, достигающие нескольких сантиметров в диаметре. Они могут быть обнаружены при осмотре больного как диффузно увеличенные узлы, расположенные на любом участке тела, включая голову и спину. Отмечено, что бациллярный ангиоматоз наиболее часто развивается у лиц с иммунодефицитом, особенно у больных СПИДом (Cockerell, 1995; Colson et al, 1996).

Внекожная форма бациллярного ангиоматоза сопровождается развитием лихорадочного состояния, ознобом, ночным потом, анорексией, рвотой и потерей веса. При поражении слизистой бронхиального дерева легких может произойти закупорка просветов бронхов с развитием легочной недостаточности. Описаны также другие осложнения, включающие абсцессы печени, обструкцию желчевыводящих путей, поражение костного мозга. Вовлеченность последнего выявляется рентгенографически как остеолитический процесс и отмечена у 35% всех манифестных случаев внекожного бациллярного ангиоматоза. Известно также преимущественное поражение отдельных органов, таких как глаза или центральная нервная система. В последних случаях развивалась соответствующая симптоматика, свидетельствующая о нарушениях этих органов или систем. В частности, установлена высокая степень связи между ранними стадиями деменции и другими психоневрологическими нарушениями у лиц, имеющих антитела к бартонелле Хенсели (Schwartzman W. A. et al, 1995).

Перуанская бородавка (verruga peruana), рассматривавшаяся ранее как кожная форма болезни Карриона, по гистоморфологическим и клиническим особенностям фактически является крайне выраженным бациллярным ангиоматозом, обусловленным бартонеллой бациллиформис; ее историческое название отражает местное более старое обозначение недомогания, по сравнению с сосудистыми разрастаниями, вызванными бартонеллами Хенсели или квинтана.



Бациллярный пурпурный гепатит

Бациллярный пурпурный гепатит (bacillary peliosis hepatis), выделяемый в самостоятельную форму заболевания, следует расценивать как результат превалирования симптомов поражения паренхимы печени на фоне общей диссеминации возбудителя в организме, особенно у лиц с дефицитом иммунной системы (Perkocha et al.. 1990). Он может быть представлен как изолированное продолжение или как сопутствующее заболевание кожной и внекожной формами бациллярного ангиоматоза. Повреждения мелких сосудов печени приводят к формированию в них кист, которые переполняются кровью, сдавливают печеночные клетки, нарушая их функции. Развиваются застойные явления и симптоматика в виде тошноты, диареи, вздутия живота на фоне лихорадки и озноба. Одновременно появляется гепатоспленомегалия, анемия, тромбоцитопения и происходит подъем гепатоцеллюлярных ферментов. Гистологически в биоптатах печени выявляются множественные расширенные капилляры, а также переполненные кровью кавернозные пространства в паренхиме печени.

Бартонеллезная этиология болезни может быть подтверждена окраской срезов с применением серебрения по Warthing-Sturry микроскопическим и электронно-микроскопическим исследованием препаратов (TrapperoJ. W. et al., 1993). Заболевание необходимо дифференцировать с саркомой Капоши.



Бартонеллезный (рохалимейный) синдром с бактериемией (Rochalimaea bacterimic syndrome) отражает пролонгированный комплекс симптомов и признаков, сопровождающихся недомоганием, снижением трудоспособности, анорексией, потерей веса и рецидивами лихорадки. Симптомы могут сохраняться в течение недель и месяцев, пока наконец не будет установлен диагноз путем выделения возбудителя высевом крови на элективную питательную среду и его последующей идентификации или же в результате геномолекулярного исследования биоптата из лимфатического узла (Lucly et al., 1992 ).

Манифестным проявлением такого состояния, в частности, при бактериемии, обусловленной В. quintana, является развитие эндокардита с признаками сердечной недостаточности. Такие эндокардиты выявляются чаще всего у лиц, ведущих бродячий образ жизни и к тому же страдающих хроническим алкоголизмом (Spach et al., 1995; Drancourt et al., 1995). В таких случаях синдром проявляется постепенным, в течении нескольких месяцев (а возможно и лет) развитием ощущения быстрой утомляемости, появлением умеренной лихорадки, потерей веса до 6-15 кг, иногда носовым кровотечением, сыпью на конечностях. Температура повышается до 38,5° С, может быть желтуха, периферические отеки, кашель, гепатомегалия и спленомегалия. Пульс учащается до 100 уд/мин., развивается сосудистая гипотония; со стороны сердца отмечается систолический аортальный или митральный шумы, нарушение ритма и другие симптомы патологии в зависимости от локализации места поражения и его выраженности. СОЭ повышено до 30-100 мм/час, гемоглобин в пределах 8,2-9,1 г/л, лейкоциты в пределах 5 тыс. -13 тыс. /мл при широком колебании количества тромбоцитов (15 тыс. -250 тыс. /мл). Рентгенографически сердце может быть увеличенным. Энергичная комбинированная терапия антибиотиками (цефрадизим в/в 3 г/день плюс офлоксацин 400 мг/день) в одном из случаев привела к падению температуры, спустя два дня от начала лечения, но не предотвратила последующего хирургического замещения пораженных клапанов и продолжения приема антибиотиков (Drancourt et al., 1995).



Лечение и прогноз бартонеллезной инфекции

При болезни Оройя или хронических формах, особенно в отсутствии лечения и развитии морфологических поражений, затрагивающих жизненно важные органы, в частности, клапаны сердца при эндокардитах, он неблагоприятен. Во многих случаях болезнь разрешалась спонтанно, без каких-либо последствий в ближайшем и отдаленном будущем.

Эмпирическое применение химиопрепаратов в клинической практике и изучение чувствительности бартонелл к антибиотикам позволяют заключить, что специфическое лечение во всех случаях, во избежание осложнений, связанных с активацией эндогенной микрофлоры (болезнь Оройя) или присоединением вторичной инфекции (бациллярный ангиоматоз, болезнь кошачьих царапин), а также для предупреждения состояния с длительной бактериемией, должно проводиться с применением любых препаратов, действующих на грамотрицательные бактерии и глубоко проникающих в ткани.

Если продолжительность лечения антибиотиками составляет менее 15 суток, то возможны рецидивы болезни, особенно при бациллярном ангиоматозе, пелиозном гепатите и бактериемии, как у ВИЧ - инфицированных, так и у иммунокомпонентных больных. Для 14 изолятов бартонелл, включающих все патогенные для человека виды (табл. 15), а также В. vinsonii, в экспериментах in virto подтверждена высокая чувствительность возбудителя к различным антибиотикам и установлены МПК в диапазоне концентраций порядка 0,06-0,25 мг/мл эритромицина, доксициклина, ципрофлоксацина и рифампицина. МПК для аминогликозидов несколько выше, в диапазоне 1-4 мг/мл (Maurin et al., 1995; Colson et al., 1996). В клинической же практике скорейшему выздоровлению при болезни кошачьих царапин способствует ежедневный прием ципрофлоксацина, дважды в день по 500-1000 мг (Cockerell, 1995). Бациллярный ангиоматоз также хорошо отвечает на пероральный прием эритромицина, в дозах 200— 500 мг четыре раза в день, в течение двух недель-одного месяца (Cockerell, Le Boit, 1990). Авторы считают его препаратом выбора. Другие антибиотики, которые дают исключительный эффект, включают доксициклин, тетрациклин, рокситромицин, норфлоксацин и ципрофлоксацин. Лечение длится от нескольких недель до нескольких месяцев, поскольку бациллярный ангиоматоз имеет тенденцию к рецидиву, особенно в организме лиц с иммунным дефицитом. Остеолитические поражения при бациллярном ангиоматозе хорошо поддаются комбинированному применению фторхинолонов и рифампицина, что объясняется высокой диффузией препаратов в костный мозг. Но и в таком варианте лечение ангиоматоза у ВИЧ-инфицированных нуждается в расширении до нескольких месяцев и даже пожизненно (Colson et al, 1996).

На основании наблюдения за результатами терапии во время небольшой вспышки эндокардитов бартонеллезной (В. quintana) этиологии в Сиэтле, США установлено, что большинство больных благоприятно реагировали на внутривенное применение антибиотиков в течение 14 дней, некоторым из них все же потребовалось хирургическое замещение клапанов сердца. Поэтому для лечения таких эндокардитов рекомендуется пролонгированный курс антимикробной терапии, продолжительностью не менее 4-6 месяцев с последующим замещением пораженных клапанов (Jackson a. Spach, 1996) и продолжением внутривенного введения препаратов до 6 недель после операции (Drancourtetal., 1995).



Профилактика

Специфическая профилактика бартонеллезов не разработана; в ней нет необходимости. Общая профилактика основана на снижении возможности заболевания путем распространения информации среди населения и врачей всех специальностей относительно существования данной группы инфекций и возможных последствиях, связанных с ними. Особое внимание при этом должно быть обращено на снижение тесного общения с кошками и предупреждение возможных повреждений кожи их когтями, а также укусов кошачьих блох. Опасность заражения от кошек бартонеллой Хенсели значительно снижается в результате устранения эктонаразитизма кошек блохами (дезинсекция перметрином или др. инсектицидами), а также выявлением кошек-носителей бартонелл с последующей их санацией пролонгированной антимикробной терапией (доксициклин орально по 25-50 мг, дважды в день, или линкомицин по 100 мг, дважды в день, в течение месяца (Koehler et al., 1994).

Профилактика бартонеллеза, связанного с бартонеллами квинтана, основана на полном истреблении вшей в окружении заболевших. При этом используют те же принципы и меры, что в случае предупреждения эпидемической формы сыпного тифа.

Относительно болезни Карриона профилактика осуществляется информированием лиц, выезжающих (проживающих) в эндемичный регион об опасности заболевания в связи с нападением москитов, применением противомоскитных сеток и репеллентов, рекомендациями обращаться за врачебной помощью при появлении лихорадки или недомогания в период пребывания в очаге болезни или вскоре после выезда из такого района.

Для снижения опасности заболеваний, обусловленных контактами с инфицированными В. henselae кошками, разрабатывается инактивированная вакцина. Предварительные результаты ее испытаний продемонстрировали прекращение состояния бактерионосительства в 97% случаев (Rooney et al., 1997).]]> Риккетсиозы человека serg Fri, 15 Oct 2010 17:14:55 +0400 https://encephalitis.ru/index.php?newsid=2126 https://encephalitis.ru/index.php?newsid=2126 Риккетсиозы человека (руководство для врачей) Лобан К.М., Лобзин Ю.В., Лукин ЕЛ. Москва-Санкт-Петербург, 2002 г. Лихорадка цуцугамуши — острая инфекционная болезнь, которая вызывается риккетсиями (seu Orientia) цуцугамуши, передаваемыми личинками краснотелковых клещей. Характеризуется наличием первичного аффекта, лимфаденопатии и макулопапулезной сыпи (ранее существовало мнение, что данный риккетсиоз, возможно, представляет собой группу нескольких родственных болезней, вызываемых несколькими разновидностями риккетсий). Риккетсиозы человека (руководство для врачей)
Лобан К.М., Лобзин Ю.В., Лукин ЕЛ.
Москва-Санкт-Петербург, 2002 г.

Глава 10

Лихорадка цуцугамуши
История
Распространение
Этиология
Эпидемиология
Патогенез и патологическая анатомия
Клиника
Осложнения
Диагностика
Лечение лихорадка цуцугамуши
Прогноз
Профилактика заболеваемости


Лихорадка цуцугамуши

(син.: цуцугамуши, краснотелковый риккетсиоз, кустарниковый тиф, береговая лихорадка, тропический клещевой сыпной тиф, японская речная лихорадка, лихорадка кедани, акамуши, клещевая лихорадка Суматры, малайский сельский тиф, лихорадка Новой Гвинеи; febris tsutsugamushi, rickcttsiosis tsutsugamushi, tsutsugamushi — лат.; tsutsugamushi diseases, fever, scrub typhus, Japanese fever, Japanese river fever, tropical typhus, rural typhus, mitetyphus, endemic tropical typhus chigger-borne rickettsiosis — англ.; fievre tsutsugamushi франц.; Tsutsugamushikrankheit, Tsutsugamushifieber — нем.; tsutsugamushi — япон.; sand flea fever (Китай), flood fever, kedani fever, Ezo feve) (Япония), K-form of tropical typhus (Малайзия), pseudotyphus of Deli (no названию острова Дели, расположенного около островов Суматра и Ява), fievre fluviale d'Extreme Orient (Индокитайский полуостров), mossman fever, endemic grandular fever, coastal fever (Австралия) и т. д.)

Лихорадка цуцугамуши — острая инфекционная болезнь, которая вызывается риккетсиями (seu Orientia) цуцугамуши, передаваемыми личинками краснотелковых клещей. Характеризуется наличием первичного аффекта, лимфаденопатии и макулопапулезной сыпи (ранее существовало мнение, что данный риккетсиоз, возможно, представляет собой группу нескольких родственных болезней, вызываемых несколькими разновидностями риккетсий).



История

Болезнь описана в Японии в 1810 г. Hakuji Hashimoto, который и использовал для названия ее один из народных терминов — «tsutsugamushi». R. Kawamura (1926) писал, что в китайских литературных источниках VI века н. э. было упоминание об этой болезни и о том, что она связывалась с укусами насекомых. О том же сообщали Blake и соавт. (1945). В Японии болезнь давно связывали с укусами мелких клещей — «mushi», что вошло в виде составной части в названия болезни: akamushi (означает красный клещ), kedani — волосатый клещ (ке — волосы, волосатый; дани — клещ), tsutsugamushi — клещевая болезнь (цуцуга — в переводе с японского означает слабость, болезнь, а mushi — клещ, насекомое).

В Европе об этой болезни стало известно после публикации английского врача Palm, который работал в качестве миссионера в Ниигате (Япония) и в 1878 г. в Эдинбургском медицинском журнале сообщил о болезни под названием shimamushi (островной клещ) или в определении на английском языке — Island insect disease, т. е. островная болезнь («shima» по японски также означает «остров»). Годом позже появилась весьма обстоятельная совместная работа немецкого ученого Baltz и японского студента-медика М. Kawakami о данной болезни, которую они представили как японскую речную лихорадку (japanische Fluss — oder Uberschwemmingsfieber1 ). Позже, в особенности с начала нынешнего века, японские исследователи Tanaka (1899,1906), Ogata (1907, 1915, 1917), Nagayo (1917, 1920), Hayashi (1920), Kawamura (1923, 1926,1930) и др. описали клинику болезни, клеща-переносчика, возбудителя и его патогенность, а также грызунов, служащих резервуаром инфекции, называя ее kedani, shimamushi, shashitsu, tsutsugamushi disease, Tsutsugamushikrankheit и т. д. В Японии болезнь наблюдалась в то время обычно только в пределах речных долин префектур Акита, Ямагата, Ниигата, расположенных в северо-западной части острова Хонсю. В 1908—1920 гг. появились сообщения о наличии такого же рода болезни в восточной части острова Формоза — ныне Тайвань (Hatori, 1919-1920; Kawamura et al., 1920), на Филиппинах (Ashburn, Craig, 1908), в Австралии, в частности в Моссмане, где она получила название моссманской лихорадки — mossman fever (Smith, 1970), а также эндемической железистой лихорадки — endemic glandular fever (Breinl et al., 1914), на островах Индонезии — Суматра и Дели — под названием «pseudotyphus of Deli» (Schuffner, 1915), на Малаккском полуострове (Dewden, 1915; Fletcher, 1925), где она была названа «К-форма тропического тифа» (K-form of tropical typhus). Японские ученые установили эпидемиологические особенности болезни, экспериментально доказали распространение инфекции через укус личинок краснотелковых клещей, изучили биологию и цикл развития последних, установили трансовариальную передачу возбудителя у них. Brumpt (1912) описал клеща-переносчика под названием Trombicula akamushi.

Известно, что часть провинций Китая прилегают к Южно-Китайскому, Восточно-Китайскому и Желтому морям в зоне тропического, субтропического и умеренного климата. Эта зона была известной как неблагополучная по этому заболеванию задолго до того, как об этом узнали европейцы. Достоверное клиническое описание болезни китайским врачом Ben Cao Yang Mu датировано 1596 г. Первое описание Rickettsia tsutsugamushi как возбудителя «кустарниковой» лихорадки в связи с очередной вспышкой заболевания в провинции Гуанчжоу относится к 1948 г. ; в это же время оно было связано с личинками краснотелкового клеща Leptotrombidium (Trombicula) deliense. Таким образом научное описание этиологии инфекции и экологии возбудителя произошло незамедлительно за серией публикаций комиссии вооруженных сил США по изучению «кустарникового» тифа и значительно раньше, чем это было установлено для Кореи (Blake F. G. et al., 1945; Jackson E. В. et al., 1957). В 1953 г. R. tsutsugamushi были изолированы из полной экологической триады, свойственной этой инфекции и состоящей из больного человека, личинок клещей и грызунов (Fan M. Y. et al., 1987). В одной из эндемичных провинций по этой болезни (Шаньдун, побережье Желтого моря) преобладающим видом кровососов, причастных к распространению возбудителя, являлись клещи краснотелки Leptotrombidium (L.) scutelaris, а выделенные изоляты возбудителя принадлежали к серотипу Gilliam (Xiangrui Ch. et al., 1991).

Что касается этиологического фактора, то о мелких шаровидных формах микроорганизма, обнаруженного в тканях из места укуса клещей у больных и из органов умерших, впервые сообщил в 1905 г. Hayashi. А в 1923 г. он отнес их к роду Rickettsia и дал видовое название Rickettsia tsutsugamushi. В этом же году Sillards обнаружил в крови зараженных им обезьян риккетсиоподобные тельца, которые он представил в печати как Rickettsia nipponica. Kawamura и Imagawa (1926) назвали возбудителя Rickettsia acamushi, а позже — Rickettsia tsutsugamushi orientalis (Kawamura, 1934). Но подробное описание возбудителя болезни сделали Nagayo и соавт. в 1930 г., назвав его R. orientalis, ив 1931 г. Agata, который остановился на предложенном в свое время Hayashi названии — Rickettsia tsutsugamushi.

В годы второй мировой войны в американской и японской армиях, которые вели военные действия в Юго-Восточной Азии, отмечалась заболеваемость лихорадкой цуцугамуши, в отдельные годы даже значительная. Так, в войсках союзников на Тихом океане за годы войны заболели более 20.000 солдат, причем в войсках США было отмечено 7304 больных, из которых 327 человек погибли (Philip, 1948), а по данным Elsom и соавт. (1961), заболели около 18.000 человек и 284 из них умерли. Во время двухмесячного пребывания одного английского батальона в Бирме в 1944 г. переболели 18% личного состава и 5% погибли. Все это явилось сильным толчком к изучению данного риккетсиоза, до того мало известного ученым и врачам других районов земного шара. Именно после этого болезнь быстро становится широко известной. Позже в различных странах Юго-Восточной Азии велись многочисленные исследования по уточнению ареала заболеваемости, детализации свойств возбудителя, переносчиков, а также по экспериментальному изучению болезни. С 1995 г. возбудитель номинирован как Orientia tsutsugamuchi (Tamura et al., 1995).

Заболевание в Китае неоднократно документировано выделением возбудителя от больных в 9 прибрежных провинциях страны: Гуанси, Гуаньдун, Чжэцзян, Фуцзянь, Юнань, Сычуань, Лунань и Тибете (Fan М. Y. etal, 1987; Xiangrui Ch. etal., 1991). Случаи, клинически напоминающие лихорадку цуцугамуши, были отмечены и в других провинциях (Шаньдун, Шэньси, Аньхой) и даже в самой северной провинции (Внутренняя Монголия), расположенных в ареале континентального климата. При этом ежегодная заболеваемость составляла несколько сот случаев. Так в Кантоне (провинция Гуаньдун) в 1952-1954 гг. было более 500 заболевших с летальностью 5,4%. В 1981-1984 гг. в этой провинции также как и в других прибрежных территориях Южно-Китайского моря и на островах Хайнань и Xi sha продолжали иметь место отдельные случаи инфекции. Эндемичный очаг лихорадки сохраняется на о. Хайнань, где за период с 1956 по 1985 г. в среднем регистрировалось более 300 случаев ежегодно. При серологическом обследовании населения островов Хайнань в 1983-1984 гг. выявлена высокая (до 52,5 — 38,3%, соответственно) иммунная прослойка со специфическими антителами к этой инфекции (Lin S. P., Lin G. М., 1985). Летальность при лихорадке цуцугамуши была уменьшена в последние годы с 13-16% до 0,2-0,4% в связи с широким применением эффективных антибиотиков.

Предположение о возможности существования лихорадки цуцугамуши в советском Приморье было высказано впервые Е. Н. Павловским в 1947 г. Целенаправленное же изучение болезни в нашей стране началось с конца 50-х годов. В 1963 г. впервые на территории СССР в Хасанском районе Приморского края Г. П. Сомов и И. М. Гопаченко установили природный очаг болезни. Позже очаги этого риккетсиоза были выявлены в прибрежных местностях Приморского края, на юге Сахалина, Курильских островах (о-в Шикотан и о-в Кунашир) и в некоторых районах Таджикской ССР. В эти же годы впервые были выделены штаммы О. tsutsugamushi из краснотелковых клещей и мелких млекопитающих в южных районах Приморского края (Кудряшова Н. И. и др., 1967), на Сахалине и Курильских островах (Гопаченко И. М., Сомов Г. П., 1969; Сомов Г. П. и соавт., 1969; Сомов Г. П., Шубин Ф. Н., 1975). В указанных районах у некоторых лиц с помощью реакции связывания комплемента были выявлены антитела к О. tsutsugamushi и за период с 1964 по 1971 г. описан 41 больной данным риккетсиозом, диагноз которого подтвержден серологически и выделением риккетсий у отдельных лиц (Сомов Г. П. исоавт., 1967; Шапиро М. И. исоавт., 1968-1970; Дандуров Ю. В. и соавт., 1969).



Распространение

Обобщенные сведения по мировому распространению лихорадки цуцугамуши представлены в трудах теперь уже многих исследователей (Здродовский П. Ф., Голиневич Е. М., 1972; Kawamura, 1930; Blake etal., 1945; Philip, 1948; Smadel, 1952,1959; Sasa, 1954; Audy, 1962, Kawamura, Jr., Tanaka, 1988 и др. ). В нашей стране более подробное освещение данный риккетсиоз получил в работах Г. П. Сомова и соавт. (1967, 1969).

Классическими природными очагами болезни являются речные долины центральной части острова Хонсю в Японии, в частности префектуры Акита, Ямагата и Ниигата. Реки этой части острова Хонсю ежегодно выходят из берегов, заливают большие пространства, которые после этого зарастают кустарником и травой, где находят убежище и развиваются клещи-краснотелки. В последние годы в этих очагах заболеваемость, как сообщают японские исследователи, вновь возросла. Так, если в 1960-1965 гг. болезнь регистрировали всего в 10 из 47 префектур Японии и суммарно не более 100 случаев ежегодно (Подолян В. Я., 1966), то с 70-х годов она существенно возросла. Наибольшее число (до 188-395 случаев ежегодно) при этом наблюдали в префектурах Миядзаки и Кагосима, а общее число префектур, затронутых инфекцией возросло до 26, распространившись на такие префектуры как Фукусима, Киото, Токио, Нагасаки, Миядзаки и др. Пик заболеваний (971 и 890 случаев в 1984-1985 году, соответственно) пришелся на середину 80-х годов. За более чем 25-летний период наблюдения (1960-1988 гг. ) в северной части страны (о. Хоккайдо) не было отмечено ни одного случая болезни, тогда как в граничащей с Хоккайдо префектуре Аомори, территориально расположенной южнее, на о-ве Хонсю, было всего 60 заболеваний, с пиком (19 случаев) в 1986 г. (Kawamura, Jr., Tanaka, 1988).

Природные очаги и заболеваемость среди людей обнаружены в ряде других стран и районов земного шара — на Филиппинах, островах Тайвань, Пэнхуледао, в Новой Гвинее, Индонезии, Северной Австралии, на острове Цейлон, в южных районах Китая, Вьетнаме, Бирме — Мьянме, Камбодже, Таиланде, Южной Корее, Малайзии, Пакистане (Wisseman et al, 1966), в высокогорных районах Индии (Karla, 1959), а также в районе Калькутты. В нашей стране очаги возбудителя установлены в окрестностях Владивостока, в Хасанском, Надеждинском, Шкотовском, Пожарском, Партизанском и Хорольском районах Приморского края, на островах Русском, Попова, Путятина и др. По Г. П. Сомову и Ф. Н. Шубину (1975), ареал лихорадки цуцугамуши на дальнем востоке охватывает южные, юго-западные, западные и северо-западные районы Приморского края, Бикинский район Хабаровского края, а также южную часть острова Сахалин, Курильские острова (Шикотан, Кунашир). На Сахалине очаги болезни ограничиваются южными частями его — Танино-Анивским и Крильонскими полуостровами, т. е. некоторыми пунктами Корсаковского и Анивского районов Сахалинской области (Гопаченко И. М., Сомов Г. П., 1969; Сомов Г. П. и др., 1969). Некоторые исследователи утверждают, что выявленные природные очаги лихорадки цуцугамуши на территории нашей страны являются естественным продолжением мирового ареала этой инфекции.

Основная часть ареала болезни лежит в экваториальном, субэкваториальном и субтропическом климатических поясах, характеризующихся повышенной влажностью и высокой температурой воздуха, обеспечивающими развитие краснотелковых клещей в почве. Общими признаками для всех природных очагов болезни является ландшафт — долины рек и ручьев с густой кустарниковой и травянистой растительностью, а также наводнения в сезон дождей. Вместе с тем, Traub и Wisseman (1968) обращают внимание на то, что случаи лихорадки цуцугамуши могут быть в таких географических и экологических зонах, где до сих пор не предполагали возможности их появления, — это высокогорные территории Севера Индии, Пакистан, горно-пустынные зоны, альпийские луга, расположенные высоко в Гималаях, и девственные джунгли. Авторы подчеркивают, что создание ирригационных систем, строительство дорог и освоение сельскохозяйственных земель могут способствовать заносу инфекции в новые районы или повысить эндемичность ее в местах, где она уже известна.



Этиология

Возбудителем болезни являются риккетсий, которых в настоящее время принято называть двойным видовым термином Orientia tsutsugamushi (Ogata, 1931) и R. orientalis (Nagayo et al., 1930, Tamura et al., 1995). По Романовскому-Гимзе они, подобно риккетсиям Провачека, окрашиваются в темно-пурпурный цвет. Это единственный вид риккетсий, который не окрашивается по Маккиавелло и Здродовскому. При оптическом микроскопировании выявляется плеоморфизм, хотя и менее выраженный, чем у других риккетсий: диплококки или диплобациллы длиной в 0,3-1,5 мкм и шириной в 0,2-0,5 мкм. При электронной микроскопии выявляется строение микроорганизма, подобное строению других риккетсий: трехслойная оболочка и цитоплазматическая мембрана, покрывающая вещество риккетсиоплазмы, состоящей из рибосом и ядерного компонента риккетсий.

Однако внешний листок клеточной оболочки несколько толще, чем у других риккетсий. В ней отсутствуют такие компоненты пептидогликана и липополисахаридов, как мурамовая кислота, глюкозоамин и некоторые жирные кислоты, тогда как эти субстанции постоянно находят в других видах микроорганизмов, принадлежащих к роду Rickettsia. На этом основании возбудитель лихорадки цуцугамуши реклассифицирован в 1995 г. в составе самостоятельного рода Orientia (Tamura et al., 1995). Отсутствие пептидогликана в оболочке отражается в его устойчивости вне клетки-мишени: он легко разрушается под влиянием внешних факторов, но более резистентен к пенициллину, чем другие риккетсий.

Размножаются Orientia tsutsugamushi внутриклеточно и только в цитоплазме, среди ее органоидов, где и обнаруживаются при исследовании, причем, размножение происходит путем бинарного деления и медленнее, чем у вирусов и бактерий. Например, при росте данных риккетсий в культуре ткани они через каждые 24 ч лишь утраиваются (Smadel, 1959). Они не обладают подвижностью. Находясь в клетке хозяина, О. tsutsugamushi, однако, изолированы от ее генетического аппарата.

Они характеризуются вариабельностью патогенных, антигенных и иммуногенных свойств, что подтверждается не только в опыте, когда выделяют штаммы возбудителя различной патогенности, но и по наличию различной картины клинического течения болезни, причем как в различных территориальных зонах, так и в одних и тех же эндемических очагах и имеют общие антигены со штаммом OX_k Proteus mirabilis.

Выделяют несколько серологических типов возбудителя: 1) Gilliam (штамм выделен из крови больного, перенесшего болезнь в 1944 г. в Бирме-Мьянме и расценивается как эталонный и стандартный штамм при изучении риккетсий цуцугамуши); 2) Кагр (штамм выделен из крови больного в Новой Гвинеи в 1949 г. ) и 3) Kato, выделенный в классических природных очагах инфекции в Японии в префектурах Акита, Ниигата и Ямагата (вызывает тяжелое течение болезни).

Наряду с известными антигенными вариантами, принадлежащими к типам Кагр, Gilliam и Kato, в Японии обнаружены другие типовые антигенные варианты, обозначенные Shimokochi, Kawasaki и Kuroki (Tamura, 1996). По молекулярно-генетическим характеристикам некоторые из них разделяют на несколько подтипов. Philip (1948) обращает внимание на то, что некоторые штаммы риккетсий ориенталис по своим антигенным свойствам отличаются больше, чем R. prowazekii от R. mooseri.

К настоящему времени выделено несколько сотен высокопатогенных штаммов, вызывающих гибель 80-100% экспериментальных животных (белых мышей), и штаммов малопатогенных, вызывающих лишь легкий клинический процесс у них с последующим иммунитетом к повторному заражению высокопатогенными штаммами. Это обстоятельство дало основание П. Ф. Здродовскому и Е. М. Голиневич еще в 1956 г. высказать мнение о том, что риккетсий цуцугамуши образуют группу из вариантов неодинаковой антигенной структуры. Последние наблюдения говорят о том, что указанные выше серотипы и отдельные хорошо изученные штаммы риккетсий цуцугамуши способны вызывать у людей различной тяжести патологический процесс — от инаппарантной инфекции до тяжелейших форм болезни с высокой летальностью.

Как и другие виды риккетсий (кроме С. burnetii), они малоустойчивы во внешней среде, довольно быстро гибнут при комнатной температуре, а нагревание до 50°С инактивирует их в течение 10 мин, резко снижается их активность при высушивании. Они быстро погибают в 0,1% растворе формалина и в 0,5% растворе фенола, но зато длительно сохраняют жизнеспособность при температуре -20, -70°С. Риккетсий быстро подвергаются лизису, и поэтому методы, используемые для приготовления отмытых взвесей других риккетсий, не пригодны для возбудителей данного вида.



Эпидемиология

Лихорадка цуцугамуши — типичная природно-очаговая болезнь. Источником инфекции являются личинки краснотелковых клещей родов Leptotrombidium и Neotrombicula, относящихся к семейству Trombiculidae, которые нападают на людей и животных для кровососания. Резервуаром инфекции служат как сами клещи, так и их прокормители — мелкие грызуны, сумчатые и насекомоядные, которые в природном очаге вовлекаются в процесс циркуляции риккетсий цуцугамуши.

Заражение людей и заболеваемость среди них связываются с пребыванием в соответствующих эндемических очагах, где обычно имеются кустарниковые и травянистые заросли, заселенные краснотелковыми клещами, благоприятными условиями для развития которых является влажная почва или детрит, покрывающий почву в зарослях дикого или полудикого ландшафта. На позвоночных паразитируют только шестиногие личинки краснотелок — мелкие существа желто-оранжевого цвета. При нападении на человека или на животных они присасываются к коже и питаются кровью, лимфой или межтканевой жидкостью. Именно в это время личинка клеща может заразиться от животного — резервуара инфекции.

Взрослые клещи семейства Trombiculidae живут в почве и питаются соками корней растений. После откладывания самкой яиц через 5-7 дней из них выходят шестиногие, густо покрытые волосами, желто-оранжевые личинки, которые очень подвижны, несмотря на малые размеры их — 0,2-0,3 мм в диаметре. Они находятся на почве или на траве и подстерегают добычу, так как для дальнейшего развития должны напитаться лимфой теплокровных животных — мышевидных грызунов, насекомоядных, птиц или человека. Напитавшись в течение 2-6 сут, личинка увеличивается в размере почти в 2 раза, отваливается от хозяина и забирается в почву, где через 15-30 дней превращается в нимфокуколку и восьминогую нимфу, предимаго, из которого и выплаживается имаго. Превращение отделившейся от хозяина личинки в половозрелую особь длится около 10 нед. Нимфы и имаго не нападают на животных и не являются кровососами. Личинка питается только один раз и только на одном хозяине. При этом её укус не вызывает боль или раздражение кожи, и поэтому больные обычно не знают о нападении клеща. Получив риккетсии вместе с кровью от животного (резервуара), она не может передать их другому животному или человеку. От зараженных личинок риккетсии трансстадийно передаются следующим фазам развития клещей. Таким образом, получив риккетсии от животного (резервуара) в текущем году, личинка превращается в половозрелого клеща, и только в следующем сезоне новое поколение, выплодившихся из яиц, отложенных зараженными самками, будет способно передавать возбудителя болезни людям и животным. Вот почему все исследователи обычно подчеркивают, что эпидемиология лихорадки цуцугамуши определяется прежде всего биологией распространяющих ее краснотелковых клещей.

Таким образом, клещи инфицируются двумя путями — трансовариально и при нападении на зараженных грызунов, среди которых мыши и крысы могут заражаться и при поедании зараженных трупов погибших грызунов, что, однако, не имеет большого эпидемиологического значения.

Следует отметить, что в Японии до 60-х годов болезнь регистрировалась, по наблюдениям Нага и Abe (1956) в основном в июле-сентябре — около 92,5-97,4% (по разным префектурам). Такое внутригодовое распределение заболеваемости связывали исключительно с клещами L. akamushi, личинки которого активно нападают на прокормителя, включая и человека, в теплое время при температурах выше 25°С. Это и было установлено по заболеваемости в префектурах Акита, Ямагата и Ниигата. Однако в последующих наблюдениях, особенно с середины 60-х годов, констатировали, что в распространении болезни на территории Японии участвуют такие виды клещей-краснотелок, как L. pallidum и L. scuttelaris, личинки которых появляются дважды в год: с поздней весны до раннего лета и с осени до ранней зимы, когда температура воздуха составляет 18-20°С. Именно по этой причине в сезонном распределении болезни регистрируются два четко выраженных пика, один из которых соответствует маю, а другой ноябрю месяцам. Первый обусловлен преимущественной активностью L. akamushi, а второй — L. pallidum и L. scuttelaris (Грабарев и соавт., 1998).

Распределение заболеваемости по провинциям Китая и внутри них полностью совпадает с локализацией мест обитания краснотелковых клещей, главным образом, L. deliense. Пик заболеваемости, как и в других ареалах Тихоокеанского региона, эндемичных по лихорадке цуцугамуши, совпадает с теплым временем года. Однако в провинции Гуаньси отмечается два типа заболеваемости и 75% всех случаев возникает между июнем и августом, т. е. в то время, когда личинки L. delienses проявляют наибольшую активность в этой местности. При этом возбудитель был выделен из личинок клещей в ареалах, расположенных на высотах более 1000 метров над уровнем моря. В целом по Китаю наибольшее количество больных этой инфекцией регистрируется в июне-июле месяце. В эндемичных областях инфекция в значительной степени затрагивает детей. Например, в провинциях Фуцзянь и Гуаньдун половина всей заболеваемости приходится на детей в возрасте до 10 лет.

В Приморском крае основная заболеваемость отмечается с апреля по декабрь с наибольшим числом больных в мае и сентябре-октябре, т. е. в периоды наибольшей численности клещей-краснотелок.

Заражение человека происходит лишь в случаях нахождения его в местах обитания клещей-краснотелок и при наличии у последних риккетсиозной инфекции. К группе риска относятся жители сельских районов, особенно при обработке ими участков земли в затопляемых речных долинах (в Японии и Австралии), посещение зарослей кокосовых пальм с обильным подлеском и травостоем (на островах Тихого океана) и т.д. Заболевают лесорубы, геологи, строители дорог, т.е. лица, профессионально или в рекреационных целях посещающие очаги инфекции. В эндемических очагах среди постоянных жителей заболеваемость обычно спорадическая, в то же время среди приезжих, т. е. неиммунных коллективов, она часто приобретает характер эпидемических вспышек, например, как это было в англо-американских войсках во время второй мировой войны.

Имеются наблюдения японских исследователей, свидетельствующие о том, что в очагах, где преобладают клещи L. akamushi и L. tosa, заболевания регистрируются летом, протекают тяжело и с высокой летальностью, возможны эпидемические вспышки. В остальных случаях заболевания спорадичны с более легким течением и почти нулевой летальностью, регистрируются обычно в осенне-зимний или весенний сезон.

Кроме представленного выше естественного пути передачи инфекции человеку в природе, в литературе имеются сведения о лабораторном заражении при попадании инфекции на слизистые оболочки глаз или же при вдыхании их (аэрогенно). Collins (1983) описал лабораторное заражение у 35 человек, 8 из которых умерли. Однако эти способы заражения существенного эпидемиологического значения не имеют.

Обязательной регистрации заболеваемости лихорадкой цуцугамуши не существует, и поэтому в литературе обычно приводят лишь разрозненные данные отдельных авторов по их личным наблюдениям в отдельных эндемических зонах. В этом отношении определенный интерес представляют обобщенные И. В. Тарасевич сведения (табл. 14).

Таблица 14.
Заболеваемость лихорадкой цуцугамуши среди населения эндемичных районов




Патогенез и патологическая анатомия

Патогенез лихорадки цуцугамуши в основе своей идентичен таковому при сыпном тифе как в качественном, так и количественном отношении.

Патологический процесс развивается через 7-18 дней инкубационного периода, но до этого, по существу, сразу же после проникновения риккетсий, и именно на месте их проникновения, у больных развивается первичный аффект, т. е. очаговое поражение кожи. Отсюда возбудитель по лимфатическим путям поступает в регионарные лимфатические узлы. Следствием этого является развитие регионарного первичного аффекта или же эти процессы несколько отстают от последнего. Если первичный аффект и регионарный лимфаденит выявляются с первых дней их развития как гистологически, так и клинически, то регионарный лимфангоит констатируется только гистологически.

Из пораженных регионарных лимфатических узлов риккетсий поступают в кровь, где адаптируются к клеткам сосудистого эндотелия, размножаются и увеличиваются количественно, выходят, разрушая клетки, в кровь; развивается следующая фаза инфекционного процесса — риккетсиемия, вслед за которой или одновременно наступает и токсикоз. В стадии риккетсиемии возбудитель диссеминирует в паренхиматозные органы. Здесь риккетсии способны не только размножаться, но и сохраняться в течение всей болезни и даже в течение длительного времени после нее. В стадии риккетсиемии обычно развивается специфический полиаденит, или генерализованный лимфаденит.

В стадии риккетсиемии развивается свойственный почти всем риккетсиозам деструктивно-пролиферативный процесс с диссеминированным очаговым васкулитом и периваскулитом мелких сосудов, стенки которых инфильтруются мононуклеарами (в основном лимфоцитами и плазматическими клетками) с образованием достаточно выраженного при данном риккетсиозе гранулематоза. Наиболее четко эти изменения выражены в сердце, головном мозге, почках и легких. Однако тромбоз и очаговая деструкция капилляров при данной болезни обычно менее выражены, чем при эпидемическом сыпном тифе. Некротические изменения и воспалительная реакция в сосудистой стенке, с частыми тромбозами ее, свойственные для пятнистой лихорадки Скалистых гор, при данном риккетсиозе не наблюдаются, за исключением, пожалуй, области изъязвления в первичном очаге.

Settle и соавт. (1945) подчеркивают, что острый васкулит и периваскулит в той или иной степени проявляются у всех больных. По принятой ими классификации васкулитов они установили, что из 55 умерших легкая степень васкулита с периваскулярной очаговой инфильтрацией имела место в 37%, среднетяжелая с периваскулярной инфильтрацией, эндотелиальным набуханием и пролиферацией в очагах поражения — в 45% и тяжелая с распространенным поражением сосудов, геморрагиями и развитием тромбозов — в 18%. Выявив по существу такого же рода данные при изучении изменений в органах и тканях 78 умерших, Allen и Spitz (1945) с патогистологической точки зрения назвали это заболевание диффузной васкулярной болезнью. Авторы считают, что при лихорадке цуцугамуши патологический процесс является следствием аллергизации организма с развитием гиперергического воспаления, в результате чего происходит некроз в области первичного аффекта, регионарных лимфатических узлах и селезенке, инфильтрация в очагах поражения сосудов плазматическими клетками, мононуклеарная инфильтрация в интиме артерий, интерстициальные поражения легочной ткани, миокарда и почек. В основе патогенеза лихорадки цуцугамуши лежат те же механизмы, что и при эпидемическом сыпном тифе. Однако несомненным является факт более существенного участия в патогенезе данного риккетсиоза именно аллергического компонента, в пользу которого свидетельствует ряд клинических особенностей болезни, в частности наличие пятнисто-папулезной сыпи, болей в конечностях, иногда в суставах и др.

Патологоанатомическая и патогистологическая картина при лихорадке цуцугамуши достаточно полно представлена в трудах американских исследователей (Allen и Spitz, 1945; Settle etal., 1945). На коже у умерших обычно отмечалось наличие петехиальной (геморрагической) сыпи не только на туловище и конечностях, но и на лице. Сыпь представляется как сливная пятнистая, состоящая из красных пятен от 1 до 2 см в диаметре. Эпидермис сыпных элементов не подвергается дегенерации или некрозу. Первичный аффект представляет собой фибринозно-воспалительный инфильтрированный конусовидный или кратерообразный участок кожи размером 2-15 мм в диаметре, плотный на ощупь, цвет кожи апикальной части его цианотичный, а вокруг она умеренно красная. В центре его вскоре развивается коагуляционный некроз с последующим изъязвлением и быстрым образованием серовато-черного или черного струпа (англ. — eschar; франц. — escarre), чем данный симптом напоминает «tache noire» при марсельской лихорадке. Allen и Spitz нашли его почти у всех умерших (96%), a Settle и соавт. — у 89%. Обнаруживается он на различных участках туловища—в подмышечных областях, на бедрах, наружных половых органах, в паховых областях и т. д. Отсутствие его у некоторых больных Allen и Spitz объясняют иммунностью кожи. Изъязвленный первичный аффект может нагнаиваться.

Регионарные лимфатические узлы обычно увеличены и нередко в литературе описываются как бубоны (Kawamura, 1930). Кожа над ними почти всегда неизмененная. Сами же лимфатические узлы воспалительно-инфильтрированные, отечны и на секции имеют красновато-серый цвет. На месте разреза они гладкие, нередко с фокальным геморрагическим пропитыванием тканей. Гистологически на фоне воспалительных изменений отмечается ретикулоэндотелиальная гиперплазия в фолликулах, размножение клеток, отложение фибрина, инфильтрация в синусах лимфоцитами и плазматическими клетками, гиалиноз стенок кровеносных сосудов, а примерно у 40% умерших — и коагуляционный некроз с распадом не только клеток, но и их ядер в некротических участках. С большим постоянством, примерно у 2/3 умерших, выявляется генерализованный лимфаденит с гиперплазией фолликулов и очагами некрозов, но эти изменения все же менее выражены, чем в пораженных регионарных лимфатических узлах.

Характерны изменения в серозных полостях, где часто выявляется в большей или меньшей степени свободный беловато-желтоватый экссудат. До 100 мл жидкости обнаружили Settle и соавт. в перикарде у 56% обследованных трупов, в плевральных полостях (с наличием кровоизлияния) — у 53% обследованных (от 30 до 500 мл — у 76% и более 500 мл — у 24%). В брюшной полости в небольшом количестве жидкость встречалась лишь у 1/5 больных. Подобного рода изменения, в особенности асцит, почти всегда выявляются у экспериментальных животных (белых мышей, морских свинок, бэндикотов), причем как при внутрибрюшинном, так и при подкожном заражении. Settle и соавт. подчеркивают, что в случаях летального исхода при лихорадке цуцугамуши риккетсиозный перикардит, плеврит и перитонит являются обычными, в то время как при эпидемическом сыпном тифе или пятнистой лихорадке Скалистых гор эти поражения не наблюдаются, что они подтвердили и в эксперименте.

В миокарде изменения не столь значительны, но наблюдаются почти у половины умерших в виде слабо выраженного очагового или диффузного интерстициального миокардита и фокальных кровоизлияний. Иногда обнаруживаются признаки эндокардита, что, однако, не свойственно риккетсиозной патологии и, по-видимому, в таких случаях речь идет о проявлении на фоне данной инфекции скрыто протекавшего бактериального (стрептококкового) поражения эндокарда.

Почти всегда регистрируются в какой-то степени острый аортит в связи с периваскулярной инфильтрацией мононуклеарами стенок vasa vasorum.

В легких у умерших почти постоянно выявляется интерстициальная пневмония, которая обоснованно расценивается при лихорадке цуцугамуши как специфическая, т. е. обуславливаемая R. orientalis. Гистологически такого рода легочную патологию трудно дифференцировать с интерстициальной пневмонией при эпидемическом сыпном тифе, пятнистой лихорадке Скалистых гор, лихорадке Ку и некоторых вирусных болезнях и потому решающим в диагностике является клинико-лабораторный метод. При цуцугамуши интерстициальная пневмония протекает более тяжело, чем при названных выше болезнях. Как и при эпидемическом сыпном тифе, почти всегда развивается диффузный катаральный бронхит, который, по-видимому, может быть объяснен общим токсикозом, в том числе и токсикозом сосудов слизистой оболочки верхних дыхательных путей с возможным присоединением вторичного бактериального процесса.

Печень обычно бледная и, примерно у 76% больных имеет место картина токсической дегенерации с мутным набуханием и увеличением, однако функция органа мало нарушается, так как картина острого гепатита с фокальными некрозами встречается редко. Лишь у 4 умерших Settle и соавт. констатировали желтушный синдром. Иногда обнаруживаются признаки перигепатита. Увеличение селезенки, патологоанатомически оцениваемое как острый спленит, наблюдается в 96% случаев и иногда сопровождается явлениями легкого периспленита. На разрезе селезенка мягкая, темно-красного цвета. Гистологически — картина острой гиперплазии ткани органа. В тяжелых случаях наблюдаются выраженная инфильтрация мононуклеарами в пульпе и синусах и некроз фолликулов. Острый очаговый или диффузный интерстициальный нефрит, хотя и без значительного поражения клубочков, является почти постоянным — в 76% случаев и к тому же ранним патологоанатомическим признаком болезни. Однако клинически почечная недостаточность, даже при смертельных исходах, не регистрируется. Надпочечники почти не поражаются при этой болезни, но Allen и Spitz наши фокальную клеточную инфильтрацию, так называемую «тубулярную» дегенерацию. Allen и Spitz подчеркивают, что выявляемый при цуцугамуши острый фокальный энцефалит качественно подобен таковому при эпидемическом сыпном тифе, узелковый процесс практически ограничивается серым веществом мозга.

Settle и соавт. находили его во всех случаях, однако в разной степени: 33% — слабо выраженная периваскулярная инфильтрация в ткани мозга, в 37% — незначительное количество узелков или точечных геморрагии, в 30% — значительный гранулематоз в мозге, что, бесспорно, может вести к серьезным нарушениям в общем состоянии больных, особенно если учесть, что узелковый процесс обнаруживается в варолиевом мосту и продолговатом мозге. Иногда развивается картина серозного лептоменингита, Размеры узелков, по данным Allen и Spitz, обычно меньше (60-120 мкм), чем при сыпном тифе (120-180 мкм). Однако приведенные выше данные по патоморфологии и патогистологии при цуцугамуши получены в доантибиотиковый период, когда отмечалась высокая летальность. В последние годы она почти во всех очагах сведена к нулю.

После перенесенной болезни у больных развивается иммунитет, который расценивается как малостойкий и непродолжительный, так как наблюдается повторная заболеваемость (не ранее 3 лет). Иммунитет строго специфичен, и перекрестных иммунологических реакций с возбудителями других риккетсиозов не наблюдается. Более того, специфичность сохраняется даже и в отношении отдельных штаммов, что вытекает из исследований Bengston (1945), которая показала, что в реакции связывания комплемента, в случае постановки ее с антигенами Gilliam, Кагр и др., гомологичные титры всегда были выше гетерологичных. Это же выявляется и при изучении токсических свойств риккетсий с помощью реакции нейтрализации. В связи с такого рода данными имеются высказывания о сушествовании различных серотипов штаммов риккетсий в различных географических зонах. С другой стороны, Blake и соавт. (1945), азатем и Shishido (1964) в эксперименте констатировали иммунологическую идентичность штаммов риккетсий цуцугамуши, в том числе и принадлежащих к разным серологическим типам. Topping (1945) также показал наличие перекрестного иммунитета в эксперименте на морских свинках при интрапаритонеальном заражении их штаммами Кагр, Gilliam, Seerangayee и № 9. Однако при этом вирулентность их была различной (штамм Seerangayee дават высокую, штамм № 9 — низкую, штаммы Кагр и Gilliam — среднюю летальность среди свинок), в связи с чем автор считает, что все эти штаммы иммунологически не идентичны.

Комплементсвязывающие антитела к риккетсиям цуцугамуши сохраняются до 5-10 лет. Считается, что иммунитет при лихорадке цуцугамуши нестерильный и обуславливается персистированием возбудителя в организме животных. Smadel и соавт. (1952) выделяли у людей риккетсий цуцугамуши более чем через 5 лет после болезни.

Итак, патогенез лихорадки цуцугамуши идентичен таковому при эпидемическом сыпном тифе. Основные звенья его могут быть представлены в виде следующей патогенетической цепи: 1) внедрение риккетсий в организм человека; 2) адаптация их к клеткам эндотелия сосудов в месте внедрения и в регионарных лимфатических узлах с образованием первичного аффекта и регионарного лимфаденита; 3) проникновение риккетсий в кровеносную систему; 4) диффузное развитие их в клетках эндотелия сосудов с последующим массивным выходом в кровь; 5) риккетсиемия с развитием генерализованного риккетсиозного полиаденита; 6) токсикоз; 7) диффузный занос возбудителя болезни в паренхиматозные органы и ткани; 8) развитие в серозных полостях (перикардиальной, плевральной, брюшной) различной степени воспалительных изменений с появлением свободного экссудата; 9) развитие реактивно-аллергических реакций; 10) иммунологическая перестройка организма; 11) реконвалесценция.



Клиника

Длительность инкубационного периода, по данным различных клиницистов, составляет от 5 до 21 дня, но чаще всего она определяется сроками в 7-11 дней. В этот период болезнь субъективно еще ничем не проявляется, как, между прочим, и при других клещевых риккетсиозах. Но именно в этот период, вскоре после внедрения возбудителя болезни, появляется первичный аффект и с некоторым отставанием от него или почти одновременно — регионарный лимфаденит. Так как ни движение личинок, ни укус их не вызывают раздражения и болевого синдрома, то заболевшие обычно не замечают нападения клещей и не обращаются за медицинской помощью. Первичный аффект выявляется только при тщательном врачебном осмотре в период, когда больные обращаются к врачу уже в связи с развитием симптомов токсикоза и, следовательно, с развитием определенного симпто-мокомплекса болезни. Megaw (1945) очень удачно подчеркнул, что за исключением первичного аффекта (по терминологии англо-американских авторов — eschar) и регионарного лимфаденита, лихорадка цуцугамуши весьма напоминает эпидемический сыпной тиф и ее трудно клинически дифференцировать от последнего при отсутствии этих типичных и потому важных симптомов.

Болезнь в типичных случая, как правило, начинается внезапно с появления чувства жара и выраженного озноба, который встречается очень часто — до 83%, или познабливания, головной боли, болей в конечностях, в том числе суставах, в пояснице, общей слабости и разбитости, повышения температуры тела. Продромальные явления в виде недомогания, головокружения или даже несильной головной боли, а также снижения аппетита, наблюдаются редко. В первые 2-3 дня головная боль усиливается до значительной. Обычно она диффузная, но может также локализоваться в области лба и глазниц. Температура тела в эти же сроки достигает высоких цифр — 40-41°С, качественно приобретая характер постоянной или ремиттирующей. Быстро нарастает слабость и разбитость, и больные уже в первые 24 ч вынуждены лечь в постель. Характерна значительная потливость и головная боль в течение всей болезни, причем столь сильная и упорная, что не снимается обычными анальгетиками. В связи с этим рано появляются бессонница и раздражительность. Также постоянны ломота во всем теле и боль в пояснице. Часто больные жалуются на сухой кашель (до 60-70%) и боли в горле — до 54%. Browning и соавт., наблюдавшие 173 больных в 1944 г. на островах Новой Гвинеи, считают, что наиболее частыми начальными симптомами болезни являются внезапное повышение температуры тела и озноб, головная боль и боль в области глазниц.

У части больных развитие клинического симптомокомплекса, обусловленного нарушениями функций эндотелиальных клеток сосудов, происходит медленно — в течение 5-7 дней с постепенным усилением манифестации всех признаков болезни.

При объективном наблюдении в первые 3-4 дня болезни примерно у 65% больных выявляется наличие гиперемии кожи лица и шеи, инъекция сосудов склер (примерно у 82%), некоторая отечность век и легкая одутловатость лица, с 3-го дня болезни отмечается конъюнктивальная сыпь в виде геморрагии — до 33% (Browning et al., 1945). Фон кожи обычный. Слизистая ротовой полости не изменена, но отмечается гиперемия слизистой оболочки мягкого нёба и языка с возможной ранней энантемой, часто уже на 2-3-й день болезни. С первых дней отчетливо проявляются относительная брадикардия, часто с ранней дикротией, снижение артериального давления. Имеют место фарингит и трахеобронхит с появлением сухого сильного, иногда даже изнуряющего кашля. В легких в первые дни с помощью клинических и рентгенологических методов исследования патология не выявляется. У больных теряется аппетит. При исследовании области живота у части из них с 3-4-го дня острых проявлений болезни отмечается увеличение печени и селезенки.

Однако наиболее важными клиническими находками в начальном периоде болезни являются первичный аффект и регионарный лимфаденит. Первичный аффект появляется сразу же после укуса клеща. При этом небезынтересны наблюдения японских исследователей о том, что кровососание личинками, незаряженными риккетсиями цуцугамуши, не ведет к образованию первичного аффекта и, кроме быстро преходящего покраснения кожи на месте укуса никаких других изменений не оставляет.

Первичный аффект представляет собой участок воспалительно-инфильтративного поражения кожи размером от 0,3 до 3 см в диаметре. В начале образуется уплотнение и покраснение кожи диаметром до 1 см; на верхушке его появляется везикула, которая в последующем вскрывается, и в этом месте вскоре образуется язвочка, покрытая струпом, размером 2-6 мм. Вокруг язвочки отмечается красноватого цвета кожа в виде возвышающегося ареала шириной от 2 до 6 мм. Болевые ощущения в области первичного аффекта не отмечаются даже при пальпации. Частота выявления данного симптома, по наблюдениям разных авторов, различная — от 5-6 до 60-100%. Philip (1947) отмечает, что в Малайзии первичный аффект отмечен у 5% больных лихорадкой цуцугамуши, в Мьянме — у 11%, на Филиппинах — у 50%, в Новой Гвинее — у 60-100% заболевших. В этой связи Smadel (1952) указывает, что первичный аффект редко выявляется у местных жителей и, наоборот, часто у вновь прибывших в эндемические очаги, что подтвердил и Hazlett (1970), который отметил наличие признака у 85% больных солдат американской армии в Южном Вьетнаме. Г. П. Сомов и Ф. Н. Шубин (1975) отметили его примерно у каждого второго больного. Обычно первичный аффект обнаруживают в виде единичных элементов, но могут быть два, три и больше. Le Gac и соавт. (1959), наблюдая 2500 больных лихорадкой цуцугамуши в 1953-1954 гг., регистрировали до 11 элементов первичного аффекта у одного и того же больного.

Место расположения первичного аффекта бывает различным: на шее, туловище, в подмышечных и паховых областях, в области наружных половых органов, ягодиц и реже — на груди, лице, нижних и верхних конечностях. Длительность выявления данного признака вместе со струпом — около 3 нед, а иногда и дольше, после чего он исчезает. После отпадения коричневато-черной корочки (струпа) первичного аффекта, что наблюдается в разные сроки с момента ее появления, вскрывается язва с кратерообразным дном, в которой нередко еще имеется детрит (гной), после чего кожа у места струпа эпителизируется или образуется сначала белый, а затем пигментирующийся малозаметный рубец. В случаях нагноения первичный аффект становится болезненным, сроки репарации затягиваются, и тогда заживление почти всегда заканчивается образованием рубца.

Вторым важным клиническим признаком болезни является регионарный лимфаденит, который сопровождает развитие первичного аффекта. Увеличение или припухание пораженных лимфатических узлов и чувствительность их возникают уже в инкубационном периоде одновременно или вскоре после появления первичного аффекта на стороне последнего и проксимально от него. Именно на болезненность регионарных лимфоузлов часто обращают внимание больные еще до развития общего токсикоза и остролихорадочных явлений. Указанные клинические изменения позволяют некоторым японским исследователям оценивать их как первичный бубон (Kawamura, 1930), хотя вряд ли это правильно, так как пораженные лимфатические узлы не подвергаются нагноению, размеры их не превышают 1,5-2 см; они, как правило, не спаиваются между собой и с прилегающей кожей, что для чумного бубона является характерным. К этому следует добавить, что и кожа над увеличенными лимфоузлами не изменяется. Лимфангоит между первичным аффектом (местом укуса) и пораженными регионарными лимфатическими узлами клинически не проявляется.

Отличием данного риккетсиоза от других болезней этой группы, в особенности от клещевого риккетсиоза Северной Азии, является лимфаденопатия, или генерализованный лимфаденит, обусловленный гематогенной диссеминацией R. orientalis. Вместе с регионарным лимфаденитом он выявляется почти у всех больных (до 98%), причем в процесс вовлекаются едва ли не все группы лимфатических узлов: подмышечные, паховые, трахеобронхиальные, мезентериальные, ретроперитонеальные и др. Г. П. Сомов и соавт. (1967) обнаружили этот симптом у всех больных (20 чел.), которых они наблюдали в Приморском крае. Вероятно, более правильно было бы назвать такого рода изменения как вторичный риккетсиозный полиаденит. Отличием его от первичного, или регионарного, лимфаденита является небольшое увеличение лимфатических узлов, выявляемых только пальпаторно размером от 0,5 до 1 см уже к 4-5-му дню болезни. Располагаются они дискретно, эластичны на ощупь и иногда чувствительны в течение первой недели заболевания.

Четвертым существенным клинико-диагностическим признаком болезни является сыпь, которая почти всегда полиморфна и появляется у всех больных (Kawamura, 1930) или у большинства из них на 4-7-й день болезни (Megaw, 1945; Menon et al., 1945, и др. ). И только Hazlett (1970) отметил сыпь у 12 из 32 больных, т. е. лишь в 37% случаев. Однако это данные, когда почти при любой болезни, сопровождающейся лихорадкой, в ранние сроки часто назначают антибиотики, которые купируют инфекционный процесс и развитие экзантемы при данном риккетсиозе. Сыпь характеризуется поначалу как пятнистая, а затем превращается в пятнисто-папулезную, и тогда элементы ее возвышаются над кожей. Они обычно красного цвета, исчезают при надавливании, а в тяжелых случаях становятся геморрагическими. В генезе сыпи при лихорадке цуцугамуши лежат те же изменения в сосудах, что и при классическом сыпном тифе, но в генезе папулезных элементов бесспорна роль и аллергического компонента. Отдельные папулезные элементы достигают размеров 0,6-0,8 см и могут быть болезненными при пальпации, а розеолы имеют диаметр не больше 0,2-0,3 см.

Поначалу сыпь локализуется на груди и животе, а затем распространяется на все туловище, верхние и нижние конечности и иногда на лицо. На коже ладоней и стоп она обычно отсутствует. В типичных случаях сыпь обильная, в легких — скудная. Исчезает через 5-6 дней в тех случаях, когда преобладают папулезные элементы сыпи, и через 2-3 дня, когда элементы преимущественно розеолезные. На месте папулезных элементов иногда бывает малозаметное отрубевидное шелушение и в течение какого-то времени может оставаться пигментация. На месте бывших розеол пигментация малозаметна, особенно на фоне общей пигментации кожи. В процессе болезни, особенно при очень тяжелом течении, может наблюдаться «подсыпание» сыпи в период угасания ее. Геморрагический характер сыпи в таких случаях свидетельствует о тяжелом токсико-аллергическом характере поражения сосудов (Blake et al., 1945) и, следовательно, о возможности неблагоприятного исхода болезни.

Типичны для лихорадки цуцугамуши изменения со стороны сердечно-сосудистой системы, которые выявляются в начальном периоде заболевания. Как уже подчеркивалось, почти всегда при этой болезни отмечается в той или другой степени интерстициальный миокардит. Клинически это выражается в приглушении тонов и расширением границ сердца. На ЭКГ определяется снижение и уплощение зубца Т, а также экстрасистолия. В начальном периоде характерна относительная брадикардия с дикротией пульса у многих больных. Такого рода нарушения, как правило, остаются у большинства пациентов и в период разгара болезни. В тяжелых случаях после начальной брадикардии и дикротии появляется тахикардия со значительным учащением пульса — до 120-140 ударов в минуту, экстрасистолией, ритмом галопа, что в прогностическом отношении крайне неблагоприятно, особенно в сочетании с изоэлектрическим и отрицательным зубцом Т, что, несомненно, свидетельствует о значительном поражении миокарда.

Для данного риккетсиоза характерно снижение артериального давления ниже 100 мм рт. ст. Сосудистые нарушения в тяжелых случаях ведут к замедлению тока крови и развитию гипоксемии и гипоксии. К концу острого периода болезни пульс и артериальное давление обычно нормализуются, хотя тахикардия иногда оказывается персистирующей в периоде реконвалесценции и даже позже.

Изменения миокарда электрокардиографически выявляются не только в остром периоде, но и в периоде реконвалесценции. У некоторых выздоровевших они регистрируются долгое время, по крайней мере в течение первого месяца после клинического выздоровления, что выражается прежде всего в снижении амплитуды комплекса QRS. Обычно через месяц после выздоровления почти у всех перенесших цуцугамуши полностью восстанавливается сердечно-сосудистая деятельность и они в состоянии выполнять обычную для них работу. И лишь иногда изменения на электрокардиограмме остаются в более поздние сроки.

Со стороны органов дыхания у многих больных уже в ранние сроки болезни появляется обычно сухой, нередко изнурительный кашель, который можно рассматривать как следствие диффузного трахеобронхита, наблюдающегося у половины больных. Американские клиницисты и патологоанатомы подчеркивают, что у части больных, а у умерших всегда (Settle et al, 1945), выявляется интерстициальная пневмония, или, по терминологии некоторых из них, «интерстициальный пневмонит» (interstitial pneumonitis — Allen и Spitz). Генез этого процесса связывается со специфическим поражением мелких сосудов интерстиция легких с инфильтрацией и наличием специфического риккетсиозного гранулематоза сосудов. На фоне измененной легочной ткани возможно развитие пневмонии в связи с присоединением вторичной бактериальной микрофлоры. Такого рода поражения могут быть очаговыми, лобулярными, сегментарными и лобарными. Наконец, не исключается возможность и пневмоний вирусной этиологии, осложняющих болезнь. Клиническое проявление интерстициальных пневмоний весьма скудное, и диагностика их возможна лишь с помощью рентгенологических методов, т. е. рентгенографии и томографии. Более реальна клиническая диагностика вторичных бактериальных пневмоний, хотя выявление легочной патологии при цуцугамуши вообще затруднено не только в клиническом, но и в рентгенологическом отношении.

Могут иметь место изменения со стороны желудочно-кишечного тракта. В начале заболевания у большинства больных отмечается снижение аппетита, вплоть до его отсутствия, а также выраженная жажда, иногда мучительная. Эти симптомы остаются постоянными в разгар болезни. У некоторых отмечаются запоры, а у других — диарея, тошнота и даже рвота. Иногда жалуются на умеренные боли в животе, и, по данным Browning и соавт., у некоторых из них выявляется болезненность живота при пальпации, в основном в ранние сроки болезни. Возможно, это связано с точечными геморрагиями в кишечнике, которые в тяжелых случаях, по наблюдениям Allen и Spitz, весьма многочисленны. Не исключена возможность связи этого симптома с увеличением мезентериальных узлов или с набуханием групповых лимфатических фолликулов. Язык почти у всех больных умеренно обложен белым или серогрязным налетом. На слизистой оболочке твердого и мягкого нёба Kawamura находил энантему. В периоде реконвалесценции функция желудочно-кишечного тракта нормализуется у всех больных.

При описании болезни клиницисты почти не касаются характеристики печени, что наводит на мысль о небольших изменениях данного органа. Например, Browning и соавт. отмечали гепатомегалию лишь у 11 из 173больных,т.е. в6%, aHazlett(1970) — в9% случаев. Патологоанатомы же нередко находят изменения в органе, вплоть до фокального некроза (9% случаев — по Allen и Spitz). Settle и соавт. отметили умеренное увеличение органа у 58% умерших, a Browning и соавт. — у всех 10 умерших (из 173 наблюдавшихся ими больных). Следовательно, приведенные данные дают основание думать о том, что при клиническом наблюдении больных лихорадкой цуцугамуши, по-видимому, недостаточно уделялось внимания состоянию печени. Желтуха обычно не наблюдается, но Blake и соавт. (1945) сообщили о 2 больных с тяжелым течением болезни и развившейся у них на 2-й неделе заболевания желтухой с билирубинемией, один из которых умер. Sayen и соавт. (1946) описали 3 больных с тяжелым течением, у которых на 3-й неделе болезни развилась желтуха и через 2-5 дней они умерли.

Почти все клиницисты отмечают увеличение селезенки у 35-50% больных. Она определяется пальпаторно уже на 3-4 день, при пальпации безболезненна. К 3-4-му дню нормальной температуры тела размеры ее нормализуются.

Поражение почек, как уже отмечалось, патогистологически (у умерших) представляется как острый очаговый или диффузный интерстициальный нефрит. Однако клинически функциональные нарушения в мочевыделительной системе не обнаруживаются или они весьма незначительны (Megaw, 1945). Моча при биохимическом и микроскопическом исследовании оказывается неизмененной в течение всей болезни. Но на высоте лихорадки у некоторых больных появляется умеренная альбуминурия. И лишь в крайне тяжелых случаях может быть микрогематурия, а также небольшая азотемия, однако без признаков уремии. В разгар болезни отмечаются гипохлоремия и некоторая гипопротеинемия. Примерно у 15% больных отмечается недержание мочи или, наоборот, задержка ее, что Мепоп и Ibbotson обоснованно рассматривают как проявление неврологических нарушений, аналогичных таковым в случаях тяжелого течения сыпного тифа. Сахар в моче не выявляется. В период выздоровления может быть полиурия.

Достаточно характерны и отчетливы поражения центральной нервной системы. Пожалуй, все клиницисты обращают внимание на то, что в этом отношении цуцугамуши напоминает эпидемический сыпной тиф. К рано появляющейся и быстро усиливающейся нередко мучительной головной боли присоединяется бессонница, сопровождающаяся легкой возбудимостью и раздражительностью. В большинстве случаев эта симптоматика имеет место в течение всей болезни. В тяжелых же случаях возбуждение примерно на 5-8-й день болезни сменяется заторможенностью и ступорозным состоянием с появлением делирия в виде «красочного» галлюцинаторного бреда как в ночное, так и в дневное время, причем преобладают зрительные галлюцинации, обычно в сочетании со слуховыми. Бред, как правило, спокойный. У некоторых больных в острой фазе болезни регистрируются икота (до 20%), общий тремор, мышечные подергивания и даже изолированные судороги в отдельных конечностях и очень редко (в случаях летальных исходов) — всего тела. Появление этих симптомов, как подчеркивают американские исследователи, в прогностическом отношении почти всегда крайне неблагоприятно. Иногда наблюдается инфекционный психоз, который обычно сопровождается возбуждением. Такого рода поражения центральной нервной системы с нарушениями нервно-психической сферы в разных очагах регистрируются от 31 до 45%, причем у 20-35% больных имели место скоропреходящие нарушения слуха со снижением его. Что же касается менингеальных явлений, то в виде отдельных признаков они наблюдаются у небольшого числа пациентов, но спинномозговая жидкость всегда без патологических примесей, и всегда вытекает при нормальном давлении.

Восстановление деятельности центральной нервной системы происходит к концу периода реконвалесценции даже без лечения. Однако у больных могут длительно выявляться признаки астенизации центральной нервной системы и организма в целом.

Период реконвалесценции в типичных случаях начинается обычно с нормализации температуры тела. Длительность лихорадки колеблется в пределах 2-5 нед. Иногда лихорадочная реакция продолжается всего лишь 5-7 дней, но может и удлиняться до месяца. В периоде реконвалесценции может наблюдаться субфебрилитет или даже повторные лихорадочные волны длительностью в 3-5 дней, но уже без ухудшения общего состояния больных. Считается, что при цуцугамуши выздоровление наступает полностью. О том же свидетельствуют и данные Romeo (1946), который наблюдал 312 больных в Новой Гвинее в 1942-1944 гг. Вместе с тем, автор сообщил, что для полной нормализации здоровья, в том числе до восстановления нормальной деятельности сердечно-сосудистой и центральной нервной системы, потребовалась госпитализация этих пациентов еще на 4-4,5 нед (в среднем 28,4 дня). Общий же срок госпитализации, с учетом и острого периода болезни, составил 8-9 нед (в среднем 58,9 дней). Megaw (1945) обращает внимание на то, что во время войны у военнослужащих, переболевших лихорадкой цуцугамуши, средняя потеря трудоспособности составила около 3 мес и что даже после легкого течения болезни они могли приступить к работе не раньше, чем через месяц после нормализации температуры тела. Для реконвалесценции требуется около 2 мес из-за персистирующей слабости и быстрой утомляемости, болей в ногах, тахикардии, продолжающегося дрожательного синдрома, небольших резидуальных изменений на ЭКГ, остаточных явлений глухоты и т. д. Заслуживает внимания замечание авторов о том, что в случаях инфицирования больных менее вирулентными штаммами риккетсий период реконвалесценции может быть короче. Для решения вопроса о сроках выписки больных из стационаров необходимо часто производить электрокардиографические исследования, как дополняющие общую клиническую оценку состояния переболевших.



Осложнения

Наряду со специфическим поражением легких в виде риккетсиозной бронхопневмонии или интерстициальной пневмонии, которые чаще всего развиваются в первые 5-8 дней болезни, в тяжелых случаях может присоединяться, начиная с 3-й недели, и вторичная очаговая или сливная бактериальная пневмония, особенно у ослабленных до болезни лиц, даже с развитием абсцессов легких и эмпиемы. Такого рода осложнения наблюдались в доантибиотиковый период примерно у 10% больных. Возможны также паротит, тромбофлебиты, пролежни, носовые кровотечения, метроррагии, кровавая рвота, гангрена конечностей и временная глухота, скотома.

При лихорадке цуцугамуши причиной смерти, наступающей в большинстве случаев между 10-24-м днем, являются тяжелая интоксикация, сосудистые поражения, выраженный интерстициальный миокардит, а также выраженный энцефалит с поражением сосудодвигательного центра. В ряде случаев, в основном у ослабленных больных и стариков, причиной смерти может быть вторичная пневмония.

По тяжести течения болезнь принято подразделять на очень тяжелую, тяжелую, среднетяжелую и легкую (Schbffner, Wachsmuth, 1910; Kawamura, 1930, и др. ). И хотя выше дана подробная клиническая характеристика болезни при её среднетяжелом и тяжелом течении, когда наиболее четко и ярко проявляется соответствующий симптомокомплекс, мы считаем необходимым дать краткую обобщенную характеристику всех названных форм болезни.

Очень тяжелая форма характеризуется крайней степенью интоксикации, что обусловливает весьма острое начало болезни с высокой температурной реакцией (40-41 °С), появление уже на 3-4-й день пятнисто-папулезной сыпи, многие элементы которой превращаются в геморрагические, развитие признаков геморрагического диатеза, постоянное наличие генерализованного лимфаденита (хотя при этом не всегда развивается регионарный лимфаденит), появление вскоре выраженной тахикардии со значительным падением артериального давления (до 60-70 мм рт. ст. максимального давления), тахипноэ, признаки миокардиодистрофии, которые проявляются глухостью тонов сердца и акроцианозом, образованием явно отрицательного зубца Т на электрокардиограмме, а также развитие тяжелых энцефалитических признаков в виде резкой головной боли, рано проявляющегося бредового состояния, заторможенности больных, общего дрожательного синдрома, возможного развития coma vigile или присоединения вторичной пневмонии. Именно при этой форме болезни больные прежде погибали на 7-8-й день заболевания (рис. 9). Частота ее, по данным разных авторов, различна.

Но очевидным является факт, что среди местных жителей в эндемических очагах эта форма болезни встречается редко, в то время как среди приезжих она наблюдается относительно часто.

При тяжелой форме болезни температура тела колеблется в пределах 39-41 °С. Имеются симптомы, свидетельствующие о значительной интоксикации организма с глубоким поражением сосудистого аппарата: гиперемия кожи лица и шеи, наличие умеренного акроцианоза, обильная сыпь, гиперемия конъюнктив, конъюнктивальная сыпь, энантема, гипотония со снижением максимального артериального давления ниже 100 мм рт. ст., тенденция к смене относительной брадикардии тахикардией, тоны сердца приглушены или (чаще) глухие, тахипноэ; возможны «подсыпания» геморрагической сыпи в конце 2-й и на 3-й неделе, что неблагоприятно в прогностическом отношении. Генерализованный лимфаденит остается одним из важных признаков. Как и при очень тяжелом течении болезни, демонстративны изменения со стороны центральной нервной системы: сильная головная боль с бессонницей, возбуждение, повышенная раздражительность, сменяющиеся заторможенностью и ступором. На 6-8-й день болезни у больных часто отмечаются тифозный статус и нередко появляется выраженный в разной степени делирий. Температурная реакция в таких случаях может затягиваться, особенно с присоединением вторичных осложнений, до 20-26 дней и даже больше (рис. 10). Возможны летальные исходы. Прежде эта форма встречалась в значительном проценте случаев.


Рис. 9. Температура, пульс и дыхание при очень тежелом течении лихорадки цуцугамуши (по Kawamura, 1930)



Рис. 10. Температура, пульс и дыхание при тяжелом течении лихорадки цуцугамуши (по Kawamura, 1930)

Среднетяжелое течение лихорадки цуцугамуши в основном представлено при описании общей клиники и симптоматики болезни. Общий токсикоз умеренный. Температурная реакция колеблется в пределах 38-39°С, хотя может достигать и 40°С, оставаясь повышенной в течение 11-14 дней. Все симптомы болезни типичны и умеренно выражены, наблюдается тифозное состояние и нередко слабовыраженный делирий, часто определяется увеличенная селезенка. При этой форме, как правило, наступает выздоровление.

Легкая форма болезни обычно регистрируется у лиц молодого возраста и особенно у детей, живущих в эндемических очагах инфекции. Общая интоксикация в таких случаях незначительная, поэтому температура тела около 38°С и все симптомы болезни слабо выражены. Тифозное состояние отсутствует, сознание всегда ясное. Галлюцинаторный бред наблюдается редко, только во время сна и, как правило, слабо выражен. Однако у многих больных все же имеет место заторможенность. Головная боль и бессонница, хотя и менее интенсивны, чем при других формах, относится к числу постоянных признаков и при этой форме болезни. Артериальное давление почти не снижается. Преобладает розеолезная не обильная сыпь, часто отмечается инъекция сосудов склер, на фоне которых можно выявить конъюнктивальную сыпь. Длительность лихорадочной реакции не превышает 10-12 дней. В последнее время отечественными исследователями получены данные, позволяющие говорить о наличии стертых и инаппарантных форм лихорадки цуцугамуши. Г. П. Сомов и соавт. (1967), М. И. Шапиро и соавт. (1969) изучили комплементсвязывающие антитела к риккетсиям цуцугамуши более чем у 2000 человек, проживающих в эндемичных по лихорадке цуцугамуши районах Приморского края более 2 лет, и нашли этот тест положительным в 7-13,5%, а в ряде мест даже в 25-27% случаев. В связи с этими наблюдениями указанные авторы утверждают, что инфицирование людей в данном очаге происходит в значительно большем проценте случаев, чем проявление инфекции, и что у большинства людей болезнь протекает в стертой или инаппарантной форме, обусловленной, по-видимому, низкой вирулентностью местных штаммов риккетсий. По-видимому, в низкой вирулентности риккетсий цуцугамуши состоит и причина того, что у 41 больного, выявленного в 1964-1971 гг. с помощью серологических тестов в Приморском крае, болезнь протекала в большинстве своем легко или (реже) в форме средней тяжести (Сомов Г. П. и др., 1967; Сомов Г. П., Шубин Ф. Н., 1975).

В Японии в последнее время исследователи говорят о наличии инаппарантной инфекции, в том числе и в очагах, где прежде регистрировалась высокая летальность, используя при этом термин «новый тип лихорадки цуцугамуши» («new type scrub typhus» — Kitaoka et al., 1962). Да и в других природных очагах данного риккетсиоза в последние годы описываются легкие формы клинического течения болезни с кратковременным повышением температуры тела и головной болью, без сыпи и без первичного аффекта.

Повторная заболеваемость при лихорадке цуцугамуши встречается часто, что объясняется заражением возбудителями другой антигенной специфичности. Она может возникать через несколько лет после первичной болезни. Smadel (1959) отмечает, что люди, перенесшие болезнь, вызванную одним штаммом, резистентны к нему в течение нескольких лет, а к гетерологическим штаммам — в течение нескольких месяцев; большинство лиц восприимчиво к заражению гетерологическими штаммами через 1-2 года после выздоровления.

Говоря об этом, нельзя пройти мимо того факта, что Smadel и соавт. (1959) выделили риккетсии цуцугамуши у людей более чем через 5 лет после перенесенной болезни. Последнее обстоятельство позволяет некоторым исследователям (Здродовский П. Ф., 1969; Philip, 1958) говорить о возможности эндогенного рецидивирования болезни. Наряду с этим большой интерес представляют и наблюдения Elisberg и соавт. (1968) о том, что на острове Тайвань они выделили у большинства больных и при эпидемической, и при спорадической заболеваемости этиологический агент, который содержал больше одного антигенного типа и повторная заболеваемость у них почти не отмечалась. С учетом этого авторы считают, что одновременное первичное инфицирование большим количеством антигенных типов возбудителя создает прочный иммунитет.



Диагностика

Клиническая диагностика не вызывает особых затруднений. При этом необходимо учитывать строгую природную очаговость болезни и ареал распространения — юго-восточные районы азиатского материка, заболеваемость только среди сельскохозяйственных рабочих или других лиц, которые попадают в эндемические очаги, возможные указания на укусы краснотелковых клещей. Если при этом наблюдается картина остролихорадочной инфекционной болезни со значительным повышением температуры тела, сильной головной болью, переходящей в бессонницу, а при тяжелом и очень тяжелом течении болезни — и в бредовые состояния (разгар болезни — 6-8-й день), с резкими болями в конечностях, пояснице, выраженной слабостью, тифозным статусом на высоте болезни, гиперемией конъюнктив, кожи лица и шеи, некоторой одутловатостью лица, с появляющейся нередко в первые дни болезни конъюнктивальной сыпи в виде отдельных геморрагии, энантемы, пятнисто-папулезной сыпи на туловище и конечностях (на 4—7 день болезни), нередко мучительным кашлем, увеличением селезенки, брадикардией, гипотонией и в особенности наличием первичного аффекта и регионарного лимфаденита, как правило, сопровождающегося генерализованным полиаденитом (лимфаденопатией), то можно не только заподозрить болезнь, но и диагностировать ее. И не только в разгар болезни, т. е. на 4-6-й день, но даже и в первые дни.

С целью подтверждения диагноза используется ряд лабораторных тестов, к числу которых относится общий анализ крови и серологические реакции. У больных лихорадкой цуцугамуши обычно констатируется лейкопения или нормоцитоз. При появлении вторичных осложнений обнаруживается умеренный или значительный лейкоцитоз. Наиболее постоянны и демонстративны изменения в лейкоцитарной формуле: почти всегда наблюдаются относительный или даже абсолютный лимфоцитоз и моноцитоз. Скорость оседания эритроцитов и красная кровь не изменяются.

Специфическое подтверждение диагноза осуществляется с помощью серологических реакций. В этом отношении сохранила исторический интерес и некоторое диагностическое значение реакция Вейля-Феликса, которая позволяет выявлять агглютинирующие антитела в сыворотке больных лихорадкой цуцугамуши к протею ОХ_к с конца 2-й недели с максимумом титра их в конце 3-й. Диагностическими титрами считаются 1:80-1:160, но при условии динамического наблюдения. Высшими титрами оказываются 1:12500. С 6-8-й неделе от начала болезни реакция Вейля-Феликса может быть отрицательной. Она всегда отрицательна с протеями ОХ₁₉ и ОХ₂ или выявляется в крайне низких титрах — 1:10-1:20.

Специфическим серологическим тестом является реакция связывания комплемента, для постановки которой Bengtson в 1945 г. был приготовлен антиген, причем автором предложена методика одновременного использования антигенов из нескольких штаммов риккетсии (не менее 3), так как в различных эндемических очагах выделены штаммы, имеющие серологические различия. В целях удешевления РСК при диагностике данной болезни предложено несколько модификаций получения растворимых и корпускулярных антигенов из риккетсии цуцугамуши (Дандуров Ю. В., Тундин В. Б., 1969).

Изучение комплементфиксирующих антител обычно проводится в парных сыворотках для наблюдения за динамикой их нарастания. Титры антител на 3-й неделе болезни достигают 1:20-1:80, затем постепенно снижаются до 1:10-1:20, сохраняясь наэтомуровненесколько месяцев, года или даже больше.

По рекомендации исследовательской группы ВОЗ (Япония, 24 ноября 1986 г.) реакция Вейля-Феликса не должна использоваться для диагностики лихорадки цуцугамуши, если доступны более чувствительные и специфичные тесты. К ним относятся непрямой иммунопероксидазный тест и непрямой метод иммунофлуоресценции (Kawamura,Jr.,Tanaka, 1988).

В затруднительных случаях, помимо клинической и серологической диагностики, рекомендуется проведение исследований по выделению риккетсий из крови больных в опытах на белых мышах путем введения им внутрибрюшинно крови или растертого сгустка. При наличии риккетсий в материале у мышей развивается экспериментальная инфекция, от которой они гибнут на 10-18-й день с характерным серофибринозным перитонитом и увеличением селезенки. В мазках, приготовленных из клеток эндотелия, имеющихся в экссудате брюшной полости и с поверхности селезенки, окрашенных по Романовскому-Гимзе, обнаруживаются R. orientalis. Но такого рода диагноз возможен только в условиях специализированной лаборатории и при наличии опытных специалистов.

Дифференциальная диагностика проводится с болезнями, которые имеют клинику, близкую лихорадке цуцугамуши. К числу их относятся эпидемический сыпной тиф, клещевой сыпной тиф Северной Азии, блошиный сыпной тиф, скарлатиноподобная форма псевдотуберкулеза или так называемая дальневосточная скарлатиноподобная лихорадка, острые инфекционные эритемы, грипп, пневмония, лекарственная болезнь, а в странах Юго-Восточной Азии — еще и лихорадка денге и, возможно, марсельская лихорадка в связи с наличием той и другой болезни в некоторых районах Индии.

Дифференциация лихорадки цуцугамуши с эпидемическим и крысиным сыпным тифом при их типичном течении не представляют больших затруднений, так как обе болезни в таких случаях имеют достаточно очерченную клиническую картину. Однако при отсутствии первичного аффекта, регионарного и генерализованного лимфаденита различать одну болезнь от другой очень трудно, так как в этих случаях они имеют больше общего, чем отличающего их.

При этом следует учитывать природную очаговость лихорадки цуцугамуши и положительную реакцию Вейля-Феликса с протеем ОХ_к. Окончательный диагноз может быть подтвержден с помощью чувствительных серологических реакций. В случае же возможных, хотя и не больших, вспышек лихорадки цуцугамуши, что наблюдается при попадании в природный очаг болезни значительных людских контингентов (военные или другие организованные коллективы), то здесь уже требуется учет всех данных, в том числе и появление у многих больных первичного аффекта, регионарного и генерализованного лимфаденита, и специфическое подтверждение диагноза, причем желательно не только с постановкой РСК, РНИФ и РИГА, но и в биопробах на белых мышах с целью выделения возбудителя болезни.

Отличие болезни от блошиного сыпного тифа, заболеваемость которым наблюдается в некоторых зонах природной очаговости лихорадки цуцугамуши, в частности в некоторых городах берегов Малаккского полуострова («малайский городской тиф»), состоит прежде всего в том, что блошиный сыпной тиф выявляется, как правило, у жителей портовых городов («городской тиф») и очень редко — у сельских жителей пригородных зон. Возбудитель болезни — риккетсий Музера — резервируются у крыс и мышей, и поэтому заболеваемость встречается в местах, где в большом количестве обитают крысы. Клиническая же дифференциация болезни от блошиного сыпного тифа строится по тому же принципу, что и в отношении эпидемического сыпного тифа. Много общего в клиническом проявлении и течении между лихорадкой цуцугамуши и марсельской лихорадкой. Так как обе болезни эндемичны для некоторых северо-восточных районов Индии, то приходится дифференцировать и их, причем ввиду клинического сходства обеих болезней достоверная дифференциация этих риккетсиозов осуществляется по серологическим тестам, в особенности с помощью РСК со специфическими антигенами и РНИФ.

Особое значение в Приморском крае нашей страны приобретает дифференциация лихорадки цуцугамуши с клещевым сыпным тифом Северной Азии, природные очаги которых в этом районе территориально совпадают. Клиническая картина болезни этих двух риккетсиозов во многом идентична, в том числе и по проявлению основных симптомов. В частности, общими являются острое начало болезни с повышением температуры тела, головной болью с частой бессонницей, наличие первичного аффекта, регионарного лимфаденита, гиперемии лица и некоторая одутловатость его, гиперемия конъюнктив, появление на 2-4 день болезни (при клещевом сыпном тифе Северной Азии) и 4-7 (при лихорадке цуцугамуши) характерной пятнисто-папулезной сыпи, распространяющейся на многие участки тела, брадикардии и гипотонии, увеличения печени и селезенки у многих больных, чаще всего выявляемой лейкопении с относительным лимфоцитозом и моноцитозом. Отличаются же эти две нозологические формы риккетсиозов тем, что при клещевом сыпном тифе Северной Азии, более быстро нарастает температура тела, первичный аффект представлен в виде болезненного инфильтрата с некротической коркой, менее болезненна и даже менее чувствительна область регионарного лимфаденита и не бывает генерализованного лимфаденита (полиаденита), на 2-3 дня раньше появляется сыпь, нет того своеобразного поражения органов дыхания в виде острого бронхита и интерстициальной пневмонии, которые наблюдаются при лихорадке цуцугамуши, значительно слабее поражения сердечно-сосудистой и нервной системы; исход болезни обычно благоприятный, и значительно быстрее наступает выздоровление. Что касается серологической дифференциации этих двух риккетсиозов, то прежде всего следует иметь в виду возможное наличие в сыворотке переболевших обоими риккетсиозами антител к протею ОХ_к, что при сходстве клинической картины заболеваний может привести к неправильной диагностике, если используется только реакция Вейля-Феликса. С другой стороны, при изучении реакции связывания комплемента авторы не установили антигенного родства между штаммами R. sibirica (var. bogdanovi) и R. orientalis (штамм Gilliam), почему она и является надежным методом серологической дифференциации клещевого риккетсиоза Северной Азии и цуцугамудш.

Почти все зарубежные клиницисты отмечают, что в нераспознанных случаях болезнь часто диагностируется как лихорадка денге, которая, как известно, встречается по всему тропическому и субтропическому поясу в пределах 42° северной широты и 40° южной широты. Болезнь начинается внезапно без продромальных явлений, с повышения температуры тела сразу до 39-41°С, сильной головной боли, боли в глазных яблоках. Вскоре присоединяются сильные мышечные и суставные боли, резко ограничивающие движения больных, в связи с чем положение их в постели и при ходьбе обычно вынужденно-щадящее (dandy — щеголь). Температура тела остается повышенной или высокой в пределах 5-7 дней и представляется как двугорбая: высокая в первые 3 дня (первая температурная волна), апирексия в последующие 1-2 дня и затем новое повышение еще в течение 2-3 сут (вторая температурная волна). Характерна выраженная гиперемия лица (лицо пылает), сильная инъекция конъюнктив, блеск глаз, гиперемия всех видимых слизистых оболочек; на 2-3-й день болезни, т. е. в первую температурную волну, появляется точечная сыпь, в основном на разгибательных поверхностях локтевых и коленных суставов, а в пределах 3-5 дней болезни — кореподобная пятнисто-папулезная или скарлати-ноподобная сыпь на туловище, а затем на конечностях и лице. Отмечаются увеличение и болезненность лимфатических узлов и некоторое увеличение печени.

В крови, как и при лихорадке цуцугамуши, с 3-5-го дня болезни имеет место лейкопения с относительным и абсолютным лимфоцито-зом. Реакция Вейля-Феликса отрицательна со всеми штаммами протея (ОХ₁₉, ОХ₂, ОХ_к). Подтверждается диагноз (обычно уже ретроспективно, так как болезнь заканчивается раньше, чем появляются антитела) с помощью реакции биологической нейтрализации и реакции связывания комплемента, но реакции эти ставятся с парными сыворотками больных, взятыми в первые дни болезни и спустя 2-3 нед. Эти же реакции со специфическим антигеном из риккетсий цуцугамуши у перенесших лихорадку денге отрицательны. Наконец, в первые 24-48 ч от начала болезни из крови больных можно выделить вирус. Грипп и пневмония по проявлению основных объективных клинических симптомов, а также по характеру изменений крови (при гриппе), напоминают лихорадку цуцугамуши. Это сходство становится еще более очевидным в тех случаях, когда появляется аллергическая розеолезная и в особенности розеолезно-папулезная сыпь в связи с приемом антибиотиков, которыми в настоящее время проводится лечение по существу всех так называемых «температурящих» больных. Решающими клинико-диагностическими признаками в этих случаях являются первичный аффект и регионарный лимфаденит в сочетании с генерализованной лимфаденопатией и увеличением селезенки, свойственные лихорадке цуцугамуши и не свойственные гриппу, а также пневмонии. Для дифференциации болезни с гриппом следует учитывать высокую контагиозность и вспышечный характер заболеваемости, которая при лихорадке цуцугамуши носит обычно спорадический характер и наблюдается почти только в прибрежных морских или чаще речных зонах. При затруднении диагностирования отдельных случаев заболеваний или при появлении групповой заболеваемости используются серологические методы исследований, соответственно каждой нозологической форме.

То же самое следует сказать и о дифференциации лихорадки цуцугамуши с аллергической формой лекарственной болезни, которая является вторичным патологическим состоянием, протекающим на фоне основной острой болезни, и обусловлена применением антибактериальных средств. Лекарственная сыпь нередко появляется у больных через 3-4 сут от начала лечения, что в общем совпадает и со сроками появления сыпи при лихорадке цуцугамуши. Да и качественно она часто аналогична при том и другом патологическом состоянии. К этому следует добавить, что при аллергической форме лекарственной болезни часто имеют место лимфаденопатия и увеличение селезенки, что затрудняет возможность клинической дифференциальной диагностики болезней, тем более что при современной заболеваемости лихорадкой цуцугамуши далеко не всегда выявляется первичный аффект и даже регионарный лимфаденит. Поэтому в таких случаях требуется учет всех эпидемиологических, клинических и лабораторных данных, в том числе и серологических тестов.

Острые инфекционные эритемы (инфекционная эритема Розенберга, инфекционная эритема Тшамера, многоформная экссудативная эритема) при наличии многих симптомов, свойственных и лихорадке цуцугамуши, отличаются от последней всегда обильной и сливной, часто крупнопятнистой сыпью. Сливные пятнисто-папулезные элементы сыпи локализуются больше на разгибательных поверхностях конечностей с концентрацией в области крупных суставов (эритема Розенберга), образуют гирляндообразные или сетеобразные полиморфные фигуры, симметрично располагающиеся на конечностях (эритема Тшамера); для многоформной экссудативной эритемы характерны симметричность высыпаний на тыльных поверхностях дистальных частей конечностей, причем сыпь представляет собой пятнисто-папулезные элементы с типичным западением, синюшно-фиолетовой окраской в центре и слегка приподнятым ярко-красным валиком на периферии.

При некотором сходстве клинической картины скарлатиноподобной формы псевдотуберкулеза (дальневосточной скарлатиноподобной лихорадки) с лихорадкой цуцугамуши, ареал распространения которых в пределах Приморского края по существу совпадает, первая из них отличается от второй наличием обычно гиперемированного фона кожи больного и розеолезной точечного характера сыпи на ней, чаще всего с симметричной локализацией на отдельных участках тела, в особенности в области суставов рук, характерной гиперемии и отечности кистей рук, белого носогубного треугольника, яркой гиперемии слизистых оболочек зева, «малинового» языка (с 4-5-го дня болезни), частых явлений с припуханием мелких и крупных суставов, резкими болями в суставах, особенно при движении, из-за чего больные принимают вынужденное положение тела, болей в животе, диспепсических расстройств.

Дифференциация лихорадки цуцугамуши от вторичного сифилиса проводится с учетом всех особенностей той и другой болезни с обязательной постановкой соответствующих серологических тестов.



Лечение

Как и при других риккетсиозах, наиболее эффективными этиотропными средствами являются антибиотики тетрациклиновой группы и левомицетин (хлорамфеникол). Тетрациклин назначается внутрь по 0,3-0,4 г 4 раза в сутки в течение 5-7 дней, выраженный эффект начинается уже через 24 ч после назначения антибиотика. Левомицетин назначают по 0,5-0,75 г 4 раза в сутки в течение 5-7 дней, эффект выявляется через 36 ч. При более коротком курсе антибиотикотерапии нередко (у 30-50%) через 2-5 дней наблюдаются кратковременные рецидивы болезни. Учитывая возможность тромбоэмболических осложнений, как и при лечении больных сыпным тифом, назначают гепарин в тех же дозах. При наслоении вторичной бактериальной инфекции назначают дополнительно антибиотики (или химиопрепараты) с учетом антибиотикограммы выделенных бактерий.



Прогноз

Известно, что до применения антибиотиков лихорадка цуцугамуши у многих больных заканчивалась летальным исходом. Нага и Abe (1956) анализировали заболеваемость по трем префектурам Японии (Ниигата, Ямагата и Акита) и показали, что с 1917 по 1948 г. летальность составляла 20,2-45,8%, что согласуется и с прежними данными Kawamura (1930). В. Я. Подолян (1966) приводит наблюдения Tamija (1958) о заболеваемости и летальности от лихорадки цуцугамуши в префектуре Ниигата с 1920 по 1957 г., которые также свидетельствуют о злокачественности данной болезни. Kitaoka и соавт. (1962) сообщили почти аналогичные сведения по префектуре Акита за 1920-1950 гг., когда из 677 больных умерли 142, т. е. 21,1%, а в отдельные годы летальность достигала 69,2% (1942 г.) и даже 100% (1946 г.) - в основном среди пожилых людей и стариков. По данным Kawamura Jr. и Tanaka( 1988) из 2578 больных с апреля 1983 г.по март 1987 г. умерло всего 8 чел. (летальность — 0,31%).

В других регионах (Филиппины, о-в Тайвань, Индонезия, Новая Гвинея, Австралия, Южная Корея, Китай) летальность значительно ниже только что приведенных цифр и определялась в те же годы от 0,6 до 11% и лишь иногда достигала 27,5%. Такого рода разница в течении болезни и в исходах ее в различных очагах интерпретируется исследователями разной вирулентностью штаммов риккетсий, что достаточно убедительно показано Irons (1946) в его клинических наблюдениях и экспериментально, а также Philip и соавт. (1946). Опыт показывает, что штаммы, выделенные на Филиппинских островах, и прежде вызывали невысокую летальность - от 0,6 до 8%, а штаммы, выделенные на острове Суматра, вообще вызывали доброкачественную болезнь — из 300 больных никто не умер (Philip et al., 1946). Несомненную роль при этом играет и социально-экономический уровень развития стран, в том числе и уровень здравоохранения. В последние годы, благодаря повсеместному применению антибиотиков, летальность сведена по существу к нулю (Нага, Abe, 1956).




Профилактика заболеваемости лихорадкой цуцугамуши основана на соблюдении индивидуальных противоклещевых мероприятий в ареалах инфекции, а также возможна с помощью доксициклина. Прием препарата один раз в неделю по 200 мг внутрь при нахождении в эндемичном очаге болезни полностью предупреждает заболеваемость (Olson et al, 1980). Аналогичный эффект отмечали при профилактическом приеме антибиотика в первые три дня и в последующем ежедневно в течение 6 недель после обнаружения присасывания личинок (Twarzt et al., 1982).]]> Риккетсиозы человека serg Fri, 15 Oct 2010 17:01:01 +0400 https://encephalitis.ru/index.php?newsid=2125 https://encephalitis.ru/index.php?newsid=2125 Риккетсиозы человека (руководство для врачей) Лобан К.М., Лобзин Ю.В., Лукин ЕЛ. Москва-Санкт-Петербург, 2002 г. Везикулезный риккетсиоз представляет собой остро протекающую лихорадочную болезнь риккетсиозной природы с благоприятным исходом. Для болезни характерна триада признаков: первичный аффект, лихорадка, пятнисто-папулезная или пятнисто-везикулезная сыпь. Риккетсиозы человека (руководство для врачей)
Лобан К.М., Лобзин Ю.В., Лукин ЕЛ.
Москва-Санкт-Петербург, 2002 г.

Глава 9

Везикулезный риккетсиоз
История и распространение
Этиология
Эпидемиология
Патогенез и патологическая анатомия
Клиника
Диагностика и лечение
Профилактика


Везикулезный риккетсиоз

син.: риккетсиозная оспа, оспоподобный риккетсиоз, гамазовый риккетсиоз, пятнистая лихорадка Кыо-Гардена, rickettsialpox (англ.), rickettsiosis vesiculosa (лат.), gamasorickettsiosis vesiculosa (лат.)

Везикулезный риккетсиоз представляет собой остро протекающую лихорадочную болезнь риккетсиозной природы с благоприятным исходом. Для болезни характерна триада признаков: первичный аффект, лихорадка, пятнисто-папулезная или пятнисто-везикулезная сыпь.



История и распространение.

Риккетсиозная оспа как новая, неизвестная ранее, болезнь была обнаружена после 2-й мировой войны в Нью-Йорке Хюбнером и соавт. в 1946 году и в 1948 г. в Донбассе (Украина) И. Р. Дробинским. Картина и характер распространения болезни в Донбассе и в Нью-Йорке носили поразительно сходный характер. Благодаря необычайно продуктивным исследованиям Р. Хюбнера и соавт. (1946), М. Гринберга и соавт. (1947) в течение одного года был выделен и идентифицирован возбудитель болезни, установлены его резервуар, связь с домовыми мышами, их кровососами — гамазовыми клещами и ареал распространения болезни. В бывшем СССР новая болезнь стала известна и интенсивно изучалась в различных аспектах в 1948-57 гг. тремя независимыми группами специалистов, соответственно представленными инфекционистами (Дробинский И. Р., Дробинский и др., 1948-1957) и исследователями смежных специальностей из Харьковского НИИВС во главе с В. М. Ждановым (Жданов В. М. и др., 1950; 1954; Киселев Р. И., 1952, 1953; Киселев Р. И. и др., 1954).

В бывшем СССР болезнь была выявлена в городе Донецке и близко расположенными Макеевке и Горловке. Примерно за 10-летний срок существования очага болезни в Донбасе она за пределы этого района не распространилась. В США болезнь регистрировали в 40-е годы в нескольких крупных городах Атлантического побережья (Нью-Йорк, Бостон, Филадельфия), а в 60-70-е годы о ней сообщали и из других крупных городов северо-востока США, а также из штатов Аризона, Юта и Огайо (Wong et al, 1979; Kass et al, 1994). К концу 50-х годов Донбасский очаг болезни в результате интенсивных дератизационно-дезинфекционных мероприятий был полностью ликвидирован (Ягмур В. П., 1962); с этого времени какие-либо сообщения по поводу этой патологии на Украине или в близкорасположенных регионах Европейской России отсутствуют. Несколько позднее Т. С. Панкова (1980) сообщала об обнаружении специфических антител к возбудителю в крови жителей Харькова и области, но без регистрации больных людей.

Несмотря на общность клинической картины болезни, выявленной в США и в Донбассе, и идентичность свойств выделенных возбудителей, она первоначально имела несколько отличающихся названий, из которых впоследствии в отечественной научной литературе утвердилось определение «везикулезный риккетсиоз», предложенное С. М. Кулагиным в 1952 г., а в англоязычной — риккетсиозная оспа (rickettsialpox), принадлежащее Hubner с соавт. (1946).

Везикулезный риккетсиоз представляет собой необычный риккетсиоз, а именно, риккетсиоз городского типа, поскольку случаев болезни вне жилищ человека в крупных городах до настоящего времени достоверно не зарегистрировано. На территории США очаги болезни по-прежнему существуют в г. Нью-Йорке, возможно в Питтсбурге и Бостоне, где периодически проявляются возникновением новых случаев заболевания у людей. К середине 70-х годов в США зарегистрировано примерно 700 случаев риккетсиозной оспы, большая часть из которых (»500) приходилась на конец 40-х годов. С 1963 г. произошло обвальное падение заболеваемости везикулезным риккетсиозом; инфекция практически исчезла; за последующие 15 лет ежегодно регистрировали не более одного случая в год. Кроме того, в 1968-77 гг. ретроспективным исследованием было подтверждено еще 9 случаев болезни (Wong et al., 1979), в 80-е — разрозненные случаи (Kass et al., 1994).

В 50-60-е годы и позже риккетсиология уже располагала относительно быстрыми и чувствительными методами выделения и идентификации микроорганизмов из клещей, грызунов и других источников, но возбудитель риккетсиозной оспы, Rickettsia acari, был обнаружен в природном очаге среди дикоживущих грызунов всего один раз (Rhegacek, Tarasevich, 1988). Ареал, в котором Джексон и Данаускас (Jackson a. Danauskas, 1957) выделили от тростниковых мышей Microtus fortis pelliceus риккетсии, идентифицированные ими как R. acari, равно удален от очагов болезни на территории Европы и США, поскольку находится на юге Корейского полуострова, эндемичного по лихорадке цуцугамуши. Заболеваний везикулезной оспой ни в год выделения, ни в последующем в этом ареале не отмечено, хотя и были обнаружены специфические антитела в крови людей.

Что же касается сообщений французских авторов относительно якобы наблюдаемых ими случаев гамазового везикулезного риккетсиоза в Центральной Африке (Le Gac et al., 1951; 1952), то тяжелое клиническое течение с летальными исходами в 4-х случаях из 12 в одной из вспышек, формирование рубцов на месте элементов сыпи, групповой одномоментный характер заболеваний при недостаточной достоверности использованных серологических методов подтверждения диагноза (реакции агглютинации и Вейль-Феликса) позволяют полагать, что идентификация болезни в описываемых случаях была ошибочной. Скорее всего авторы наблюдали вспышки оспы обезьян, периодически возникавшие среди жителей тропических областей ' Африки. Впоследствии она была выделена в самостоятельное заболевание людей и обезьян (WER, 1979; 1984; Aritaetal., 1985; Marennikova S. S. et al., 1989). Доводом в пользу такого утверждения служит то обстоятельство, что с началом компании ликвидации оспы в глобальном масштабе сообщения о везикулезном риккетсиозе в этом регионе прекратились, тогда как оспа обезьян среди людей по-прежнему с постоянством регистрируется в тропическом поясе, что обусловлено наличием природного резервуара вируса оспы обезьян с участием дикоживущих пальмовых белок.

К настоящему времени методами молекулярно-генетической идентификации бесспорно установлена интенсивная циркуляция в этом регионе близкородственного к R. acari возбудителя марсельской лихорадки (Dupont et al., 1994) и, соответственно, иммунофлуоресцентным анализом и вестернблоттингом наличие антител в крови людей у 33,3-37,4% обследованных ( Dupont et al., 1995). Невозможность дифференции риккетсиозной оспы и марсельской лихорадки у больных по основополагающей триаде признаков (первичный аффект, лихорадка, сыпь) при клещевых риккетсиозах, доброкачественный исход обеих инфекций и идентичность результатов серологического подтверждения, если не использовать для последней цели высокоспецифичные корпускулярные антигены, дают основание для сомнений в существовании ареала риккетсиозной оспы в Центральной Африке. По характеру высыпаний в ряде случаев дифференциация марсельской лихорадки от везикулярного риккетсиоза также крайне затруднена, если не невозможна, поскольку характер высыпаний при первом вышеупомянутом риккетсиозе широко варьирует — от папуломакулярной до везикулярной сыпи (Scaffidi L, Scaffidi A., 1981).

Следует также отметить, что серологическое обследование сывороток здоровых людей, а иногда и лихорадящих лиц с неустановленной этиологией болезни, проведенное в 50-80-е годы среди жителей Боснии и Герцеговины, Сев. Далмации и других районов Балкан более современными и чувствительными методами (РСК, реакция микро-иммунофлюоресценции), чем это было в Африке, выявило специфические антитела к R. acari в 12,8-24,8% изученных сывороток (Hadzik et al., 1956; Terzin, Gaon, 1956; Dzelailija et al., 1990). Положительные серологические находки были подтверждены в одном случае выделением от одного больного изолята риккетсии, идентифицированного как R. acari (Novakovic S. et al., 1992). Однако, учитывая тесную антигенную общность возбудителя везикулярного риккетсиоза с другими представителями клещевой группы риккетсии, в том числе и с R. conorii, возбудителем марсельской лихорадки, эндемичной для Балканского полуострова, эти находки нуждаются в дальнейшем уточнении.

Несмотря на противоречивость, с нашей точки зрения, вышеизложенных данных, по-прежнему, распространена точка зрения (Azad a. Beard, 1998) о том, что возбудитель гамазового риккетсиоза распространен повсеместно, его существование связано с домовыми мышами Mus musculus, крысами Rattus norvegicus и гамазовыми клещами Liponyssoides (ранее — Allodermanyssus).



Этиология.

Возбудитель риккетсиозной оспы, Rickettsia acari, является типичным представителем патогенных риккетсии группы клещевых пятнистых лихорадок, поскольку он вызывает близкий по клинической картине процесс у людей и размножается как в цитоплазме, так и внутри ядер чувствительных клеток-мишеней. Свое видовое название R. acari получила от греческого обозначения переносчика (acarus — клещ) — гамазовых клещей, с которыми связано заболевание. Возбудитель был выделен Хюбнером и соавт. (1946), Розе (1949) в США и независимо от них Ждановым В. М. и соавт. (1950), Кулагиным С. М. (1952) и Киселевым Р. И. (1952) из крови больных людей, гамазовых клещей и серых мышей, собранных или отловленых в тех жилых и производственных помещениях, в которых были зарегистрированы заболевания людей. Микроскопические и другие наблюдения подтвердили внутрицитоплазматическую и внутриядерную локализацию возбудителя, связь его исключительно с гамазовыми клещами, паразитирующими преимущественно на домовых мышах Mus musculus и реже на серых крысах Rattus norvegicus, расширили знания относительно экологии гамазовых клещей и особенностях роста риккетсий (Кулагин С. М., Земская А. А., 1953; Киселев Р. И., Волчанецкая Г. И., 1954; Алимов Ж. А., 1975). По таким основополагающим характеристикам генома, как его размер, содержание G и С, точке плавления ДНК, R. acari весьма близка к таким возбудителям группы клещевых пятнистых лихорадок как R. rickettsii и R. sibirica: содержание G+C в пределах 32,4-33,2 мол%; Тт°С — 82,9; размер генома при определении методом пульсирующего электрофореза 1,229; 1,243 и 1,229 кв, соответственно (Eremeeva M., 1995). По результатам анализа методом ПЦР в сочетании с определением полиморфизма длин рестриктных фрагментов возбудитель риккетсиозной оспы ближе к слабопатогенным или даже непатогенным риккетсиям клещевой группы, таким как R. australis, R.japonica, R. belli и другим (Yu a. Raoult, 1994; EremeevaM., 1995). По характеристикам протеинов и генома межштаммовые различия для изолятов, выделенных в США и на Украине из различных источников (больных людей, клещей и мышей), не обнаружены (Eremeeva, 1993). Возбудитель может быть выделен из крови больных в период лихорадки путем внутрибрюшинного введения образцов крови или суспензии растертых клещей, собранных в месте проживания заболевшего, мелким лабораторным животным с последующим культивированием на РКЭ, монослойных первичных культурах клеток (ФЭК) или перевиваемых линиях клеток амниона человека (Алимов Ж. А., 1975) и Vero (Eremeeva et al., 1994). Накопление возбудителя в этих субстратах ниже, чем для риккетсий Провачека или коксиелл Бернета, порядка 10fi частиц на единицу субстрата, но вполне достаточно для исследовательских целей или изготовления экспериментальных партий специфического антигена.

По электронно-микроскопическим наблюдениям Алимова Ж. А. (1975) общая структура R. acari не зависит от вида клеток, в которых она размножается. Как и все другие риккетсий, в оптимальных условиях культивирования риккетсия акари имеет вид преимущественно мелких палочек (1,0x0,25-0,5 мкм), примерно в 2 раза меньших, чем риккетсий Провачека. Тонкая ультраструктура не отличается от таковой для других представителей клещевой группы. Процесс размножения обычен — бинарным делением. Инфицирование соседних клеток-мишеней происходит двояким образом: как с нарушением целостности клеточной оболочки клетки-хозяина с последующим ее разрушением, так и путем высвобождения частиц возбудителя методом «почкования». В последнем случае новообразованные частицы риккетсий выталкиваются через оболочку клетки-хозяина с захватом части ее наружной мембраны и выходящие из клетки риккетсий приобретают дополнительную структуру; они как бы «одеваются» за счет наружной мембраны клетки-хозяина, а место отпочковывания затягивается соседними участками мембраны клетки-хозяина с восстановлением ее целостности. Аналогичный процесс «почкования» риккетсий подтвержден и в отношении возбудителя лихорадки цуцугамуши (Попов В. Л., 1985). Подобный характер взаимодействия с чувствительными клетками сопровождается менее выраженными деструктивными явлениями для чувствительной ткани в целом, и инфекционный процесс носит более доброкачественный характер, чем это наблюдается при других риккетсиозах.

По серологическим характеристикам в РСК возбудитель риккетсиозной оспы, по данным Е. М. Голиневич (1953) и Rose (1949) реагирует с сыворотками реконвалесцентов, перенесших клещевой риккетсиоз Северной Азии, марсельскую лихорадку или пятнистую лихорадку Скалистых гор в таких же титрах, что и с гомологичной сывороткой. В опытах на лабораторных животных установлен выраженный перекрестный иммунитет к возбудителю марсельской лихорадки (Киселев Р. И., 1962).

Поэтому подтверждение природы заболевания путем обследования сывороток и реконвалесцентов с помощью РСК возможно только с применением в реакции высокоспецифичного корпускулярного антигена, приготовленного из R. acari (Rose, 1949; Wong et al., 1979).

По совокупности результатов изучения иммунобиологических свойств R. acari П. Ф. Здродовский и Е. М. Голиневич (1972) заключили, что «возбудитель везикулезного риккетсиоза следует рассматривать как особый вид или подвид из обширной группы риккетсий клещевой пятнистой лихорадки, приспособившийся, однако, к паразитированию у гамазовых клещей в отличие от других представителей той же группы, как известно, паразитирующих у иксодовых клещей».



Эпидемиология.

Переносчиком и одновременно резервуаром возбудителя служат гамазовые теплолюбивые клещи Liponyssoides (Allodermanyssus) sanguines, они являются типичными паразитами норовых грызунов, заселяющих жилища людей. Постоянно обитая в норах и гнездах домовых мышей (Mus musculus), реже серых крыс (Rattus norvegicus), или в близкорасположенных щелях и трещинах пола, стен и др. укрытиях, клещи контактируют с млекопитающим хозяином норы только в период кровососания. Сеанс насыщения у взрослых клещей длится от 15 минут до 36 часов; остальной жизненный цикл, т. е. кладка яиц, линька и превращение личинок и нимф в последующие стадии, вплоть до взрослого состояния (имаго), совершается вне тела прокормителя, в пределах убежища (Киселев Р. И., 1952; Eustis a. Fuller, 1952). При отсутствии прокормителя-мыши и обилии клещей, последние покидают место обитания и охотно нападают на человека, особенно спящего. Для данного вида клещей характерен отрицательный фототаксис и поэтому они нападают в темноте. Вследствие небольших размеров (голодная самка примерно 0,75 мм; напитавшаяся увеличивается до 1,0-1,6 мм), безболезненности укуса и относительно кратковременности сеанса насыщения человек не ощущает нападения клеща. Кровососание у нимф и взрослых особей данного вида клещей, в отличие от иксодовых, длится на человеке 15-90 минут (Киселев Р. И., 1954; Леви М. И. и др., 1954) и проходит незамеченным даже у бодрствующих людей. После насыщения клещ становится малоподвижным, а его объем настолько увеличивается, что он может лопнуть от случайного соприкосновения с бельем или складкой одежды или изменением положения тела человека (Леви М. И., Кислякова Л. Н., 1954). Клещи данного вида могут переносить голодание до 2-х месяцев, но в поисках источников питания не проявляют стремления к миграции на далекое расстояние, за пределы квартиры, дома, отдельного здания. В популяции клещей возбудитель поддерживается путем трансовариальной и трансстадийной передачи, не оказывая заметного влияния на жизненный цикл переносчика. Таким образом, возникшее сообщество: популяция домовых мышей — клещи — возбудитель — может при благоприятных условиях существовать неопределенно долго, формируя стойкий источник возможного заболевания, до тех пор, пока не будет разрушен какой-либо член экологической цепи или не будет уничтожена вся цепочка.

Соответственно, вместе с ними обитают и клещи-гамазоиды. Отсюда вытекает важнейшая эпидемиологическая особенность везикулезного риккетсиоза, отличающая его от других пятнистых лихорадок риккетсиозной этиологии. Для него характерна городская заболеваемость, проявляющаяся привязанностью болезни исключительно к крупным городам с высокой численностью населения, а внутри них — к отдельным наиболее плотнозаселенным районам, часто с недостаточными санитарно-гигиеническими условиями жизни. Именно последнее способствует обитанию и размножению грызунов, что, в свою очередь, создает условия для роста и увеличения популяций клещей. Более того, в пределах таких районов характерна «очаговость» заболеваемости, т. е. возникновение повторных заболеваний в одних и тех же домах, квартирах или помещениях общественно-культурного предназначения (театры, кинотеатры и т. п. ), что особенно выявлялось при многолетнем наблюдении за одним и тем же очагом (Киселев Р. И., 1964).

Теплолюбивый характер клещей и возможность осуществления ими своего жизненного цикла в жилье человека практически в течение всего года предопредилили отсутствие выраженной сезонности болезни, столь характерной для остальных клещевых риккетсиозов и сыпного тифа. По сводным наблюдениям И. Р. Дробинского (1962), охватывающим 708 случаев болезни в г. Донецке за 1949-1954 гг., заболеваемость регистрировали в течение всего года с января по декабрь с небольшим подъемом (до 13,2-16,8% от общегодовой) в мае-августе месяце и меньшей (3,2-9,1%), против среднего годового уровня, заболеваемостью в остальные месяцы года, т. е. с сентября по апрель. Заметной эпидемиологической особенностью везикулезного риккетсиоза является также его стойкая приуроченность к одному и тому же очагу, что выражалось в появлении данного заболевания у других людей в той же самой квартире, доме или учреждении, в котором ранее регистрировался первый случай болезни. Данное своеобразие риккетсиозной оспы особенно четко проявляется при отсутствии дератизационно-дезинсекционных мероприятий в очаге. Одной из отличительных особенностей эпидемиологического плана является также то, что заболевания везикулезным риккетсиозом носили, как правило, одиночный характер. Групповые случаи болезни (2-3 чел.) отмечались крайне редко и были обусловлены либо общим источником заражения аэрогенного характера (заражение инфицированной пылью) или же случайным одновременным появлением в очаге риккетсиоза нескольких людей, ранее не проживавших и не работавших в нем.

Передача инфекции от больного человека здоровым лицам в окружении больного или ухаживающему персоналу не зарегистрирована, в противоположность аэрогенному заражению за счет фекалий инфицированных клещей.

Повторные случаи заболевания риккетсиозной оспой не зарегистрированы. Иммунитет после болезни сохраняется не менее 16 лет (Wong et al., 1979).



Патогенез и патологическая анатомия.

Несмотря на более чем 50-летний период изучения везикулезного риккетсиоза, случаи заболевания людей с летальным исходом не зарегистрированы. Соответственно, представление о патогенезе и патологической анатомии процесса основано на данных клинических наблюдений и гистологической картины поражений, выявленных в точке присасывания переносчика и по результатам исследования биоптатов из специфических высыпаний на коже больных, взятых на 1 - 8 дни после их появления (Дробинский И. Р., Пальчевский Е. И., 1954; 1956; Dolgopol, 1948), частично, по результатам наблюдений у экспериментальных животных (Кокорин И. Н., 1957).

Почти у 90% больных на месте входных ворот инфекции образуется первичный аффект, т. е. анатомо-морфологическое образование, отображающее реакцию тканей человека на присасывание переносчика. Чаще всего (до 80%) он локализован на коже и обусловлен укусом клеща или, что случается реже, втиранием инфицированной жидкости от раздавленного клеща или его фекалий в микротравмы на теле человека. Примерно у 11% заболевших заражение происходит через слизистые оболочки ротовой полости; в этом случае установить локализацию места входных ворот можно по увеличению регионарных подчелюстных или шейных лимфатических узлов с последующим внимательным осмотром полости рта. Более редкое аэрогенное заражение сопровождается увеличением лимфатических желез трахеобронхиального дерева, что может быть выявлено рентгеноскопически.

У мышиных клещей ротовой аппарат устроен таким образом, что его режуще-колющие части (хелицеры) образуют тонкую сосательную трубочку беспрепятственно достигающую при укусе сосочкового слоя прокормителя. Проникновение в ткани жертвы сосущего аппарата сопровождается впрыскиванием инфицированной слюны клеща, что формирует в месте кровососания смесь чужеродной жидкости, лимфы и крови, излившихся из микротравм сосудистой сети кожи. Акт кровососания дает начало образованию на коже первичного поражения. В последующем он насыщается серозным экссудатом, инфильтрируется клетками лейкоцитарного ряда, а затем и эритроцитами, вследствие функционально-морфологического изменения состояния эндотелиальных клеток. Они набухают и, как теперь это установлено для риккетсий Провачека и конори, в таком состоянии секретируют повышенные против нормы биологически активные соединения, регулирующие тонус сосудистых стенок в микроциркуляторном русле и участвующие в системе коагуляции-антикоагуляции крови. В последующем серозно-клеточный экссудат гиалинизируется, некротизируется и на 8-21 день отпадает; к этому времени риккетсии уже распространяются за пределы входных ворот, дав начало генерализации процесса, что клинически хорошо документируется в наблюдениях Дробинского И. Р. (1962) развитием лимфангоита и регионарного лимфаденита у почти 70% больных. Процесс генерализации при риккетсиозной оспе аналогичен развитию процесса при других клещевых лихорадках, например, клещевом риккетсиозе Северной Азии. Отличие, возможно, заключается лишь в несущественных деталях. Деструктивно-пролиферативный процесс по ходу системы лимфатических и венозных сосудов, дренирующих место первичного аффекта и выявляемый гистологически, подтверждает параллельную генерализацию процесса на ее начальной стадии через лимфогенные и венозные пути. Возникающая при этом риккетсиемия приводит к обширному поражению сосудистой системы человека в ее микроциркуляторном русле (капилляры, венулы, артериолы), что сопровождается появлением высыпаний (1-8-й дни лихорадочного состояния) на коже и слизистых оболочках больного. Поражение мелких сосудов не носит столь глубокого характера как при сыпном тифе или пятнистой лихорадке Скалистых гор, а ограничивается главным образом набуханием эндотелиальных клеток, пролиферацией части из них, отеком окружающей периваскулярной ткани и очаговым скоплением клеток лейкоцитарного ряда (лейкоцитов, гистиоцитов, плазматических клеток). Повышение проницаемости стенок капиллярной сети и расширение просвета сосудов вследствие дисбаланса биологически активных соединений, секретируемых эндотелием, анатомически расположенным в сосочковом слое кожи, придает элементам сыпи экссудативный характер. На 3-5 дни с момента ее появления в поверхностных слоях дермы наблюдается выраженный отек и расширение лимфатических сосудов. Под влиянием скапливающегося серозного экссудата эпидермис приподнимается, что приводит к формированию в центре очагового поражения везикулы. К 7-9 дню существования сыпи экссудат исчезает, везикула отпадает, либо отслоившийся эпидермис слущивается и его чешуйки отпадают без рубцевания. Инволюция высыпаний происходит одновременно с эволюцией инфекционного процесса в глубине кожи, где восстанавливается форма и структура клеток эндотелия.

Несомненно, что изменения в микроциркуляторном русле аналогично, т. е. преимущественно функционально-пролиферативного характера без деструктивных изменений, имеют место и в тех его участках, которые снабжают другие органы и ткани. Преходящий доброкачественный характер васкулитов и периваскулитов, лежащих в основе инфекционного процесса при везикулезном риккетсиозе, обеспечивает благоприятный исход болезни даже в отсутствии специфического лечения. В клинической картине болезни отсутствуют столь глубокие нарушения как тифозное состояние больных, поражение почек или гангрена частей тела, наблюдавшиеся весьма часто при других риккетсиозах (Walker, Mattern, 1980).

Именно поэтому лечение больных риккетсиозной оспой препаратами тетрациклинового ряда приводит к быстрому, в течение 12-24 ч, улучшению их состояния с последующим полным выздоровлением против 24-72 ч и более для других риккетсиозов.



Клиника.

Клиническая картина болезни включает триаду признаков — первичное поражение кожи, лихорадку, сыпь — и определяется анатомо-морфологической основой инфекционного процесса, обусловленного изменениями в эндотелиальной выстилке сосудистой системы и, очевидно, затронутостью кроветворной ткани.

После появления первичного аффекта начинает развиваться продромальный период, в котором у больного постепенно нарастает чувство недомогания, ощущение дискомфорта, бессонница, раздражительность.

Первичный аффект является одним из важнейших признаков гамазового риккетсиоза. Спустя 10-20 ч после укуса кровососа на месте присасывания клеща или его нимфы или же инокуляции (случай добровольного самозаражения В. М. Жданова) развивается безболезненный, без признаков воспаления инфильтрат, напоминающий розеолопапулу. В течение последующих 5-6 дней он медленно эволюционирует до более плотного образования, его уплотнение сопровождается последовательным формированием в центре заполненной жидкостью везикулы; последняя впоследствии лопается, оставляя участок некроза. Вокруг него отмечается ярко-красная зона гиперемии. Размеры первичного аффекта варьируют от 2-3 мм до 1-3 см в диаметре. Обычно он круглой или овальной формы, его границы с нормальной кожей расплывчаты. Он является одним из наиболее характерных и заметных при внимательном осмотре больного признаков гамазового риккетсиоза на всем протяжении заболевания и за 2-6 дней до его развития. Изъязвление аффекта сопровождается медленным, в течение 3-3,5 недель, развитием струпа черного или бурого цвета, который обычно отпадает спонтанно, оставляя незначительный рубец.

Поражение кожи, как следствие присасывания клеща, по своим внешним признакам и часто морфологическим изменениям, лежащим в его основе, ничем не отличается от таковых при марсельской лихорадке или клещевом сыпном тифе Северной Азии. Первичный аффект наиболее заметен в разгар болезни, отмечается у 80-91% больных риккетсиозной оспой, чаще всего локализуется на закрытых одеждой участках тела, что затрудняет его выявление. Он встречается на лице, волосистой части головы, предплечьях, кистях, половых органах у мужчин, слизистой оболочке губ, рта, зева и глотки (Дробинский И. Р., 1962 и др. ). Нередко (примерно в 70% случаев) первичный аффект сопровождается умеренным регионарным лимфаденитом, но без видимых лимфангоитов. Иногда у больных наблюдается несколько первичных поражений, локализованных дискретно. Первичное поражение и формирующийся одновременно регионарный лимфаденит являются симптомами продромального, инкубационного периода.

В среднем через неделю после первичного поражения кожи развивается лихорадка, нередко сопровождаемая ознобом, усилением головной боли, общей слабости и адинамии; в этот период выражены гиперемия лица, конъюнктив глаза и зева. Температура повышается до 38,5-39,5°С, очень редко до 40,5°С, и удерживается в течение 2-10 дней; продолжительность лихорадки у 86% больных не более 8 дней. Снижение температуры происходит чаще всего ступенеобразно, температурная кривая носит ремиттирующий характер. Разрыв во времени между появлением первичного аффекта и началом лихорадки представляет, по мнению И. Р. Дробинского и др. клиницистов, признак, существенным образом отличающий гамазовый риккетсиоз от других риккетсиозов.

На 2-5 дни лихорадочного состояния одновременно появляются беспорядочно расположенные по всему телу высыпания. Они варьируют по численности, от единичных до нескольких сотен, чаще в пределах 40-100 элементов, носят пятнисто-папулезный характер, их размер — от нескольких миллиметров до 1-2 см в диаметре. Они могут наблюдаться на любом участке тела, но не распространяются на ладони и подошвы. Высыпания не сопровождаются нарастанием симптомов интоксикации, которые можно было бы расценивать как тифозное состояние. Их последующая эволюция подобна таковой для первичного аффекта, но имеет более мягкий характер. Почти у 70% больных после 2-3-х дней существования в пределах розеолы развиваются точечные, круглые, реже остроконечные везикулы. Это придает сыпи к 5-6 дню болезни полиморфный характер: она состоит из крупных розеол, увядающих и подсыхающих элементов, а также папул и везикул. Часть розеол, папул и везикул высыхает, а на их месте образуются точечные темные корочки, которые в последующем бесследно отшелушиваются. Иногда, примерно у 6% больных, везикулы эволюционируют в пустулы. Сыпь удерживается в течение 5-10 дней и ее элементы нередко сохранялись на коже и после окончания лихорадки.

Лихорадочный период сопровождается относительной тахикардией и тахипное; при этом высота подъема температуры, частоты пульса и дыхания соответствуют друг другу. Брадикардия выражена редко. Как отражение изменения тонуса сосудов у больных часто снижается давление крови (100 мм диастолическое — 60 мм рт. ст. систолическое), тоны сердца несколько приглушаются, проявляется ломкость капилляров. Со стороны органов брюшной полости резко выраженные изменения отсутствуют, у 9-13% больных возможно пальпаторное определение увеличения печени и селезенки.

Со стороны крови наблюдается заметно выраженная на 3-6 день лейкопения (в пределах 2000-4000 лейкоцитов в 1 мл крови), а также тромбоцитопения (менее 200000 в 1 мл крови у 80% больных). В лейкоцитарной формуле заметны умеренная нейтропения с палочкоядерным сдвигом влево, относительный лимфо-моноцитоз, отсутствие или снижение эозинофилов. Восстановление нормального состава крови происходило в 60% наблюдений обычно к концу третьей недели от начала болезни.

В период лихорадки (3-6-й дни) наблюдалось умеренное (13-25 мм в час) или даже повышенное СОЭ, которое обычно нормализовалось в начале третьей недели болезни.

Перенесенное заболевание оставляет иммунитет против гомологичного возбудителя, но нет данных о существовании перекрестного иммунитета после заболевания гамазовым риккетсиозом к другим возбудителям группы клещевых риккетсиозов.


Осложнения.

Осложнения и неблагоприятные исходы для гамазо-вого риккетсиоза не описаны.



Диагностика.

В эндемичных по заболеванию регионах осуществляется на основании клинико-эпидемиологических данных: в клинической картине болезни 90% случаев присутствует триада основополагающих признаков (первичный аффект, лихорадка, сыпь). Диагноз подкрепляется данными эпидемиологического обследования и дополняется исследованиями крови больных на наличие и прирост специфических антител с любым антигеном риккетсий из группы клещевых пятнистых лихорадок. Антитела появляются на второй неделе болезни, сохраняются в течение 5-16 лет (срок наблюдения), их титры в стадии реконвалесценции находятся в пределах 1:32-1:320 (по РСК). Достоверное лабораторное подтверждение осуществляется с высокоспецифичным корпускулярном антигеном R. acari либо в РСК, либо реакции микроиммунофлуоресценции. Вероятно его можно выполнить постановкой ПЦР со специфическими праймерами.

Гамазовый риккетсиоз необходимо дифференцировать от инфекционных болезней, сопровождающихся высыпаниями, в частности, от ветряной оспы, марсельской лихорадки, сыпного и брюшного тифа, геморрагических лихорадок. В районах Центральной Африки, эндемичных по оспе обезьян и марсельской лихорадке, обязательна дифференциация от данных болезней; в г. Нью-Йорке и других городах северо-востока США, в которых постоянно регистрируют случаи пятнистой лихорадки Скалистых гор, обусловленные заражением во внутригородских парках за счет постоянно обитающих там клещей Dermacentor variabilis (White a. Flynn, 1990), и от данного риккетсиоза.

Лечение. Назначают тетрациклин по 0,3-0,4 г 4 раза в день в течение 3-5 суток. При непереносимости тетрациклиновых препаратов можно использовать левомицетин по 0,5-0,75 г 4 раза в сутки в течение 3-5 дней.

Прогноз благоприятный.



Профилактика.

Профилактика гамазового риккетсиоза осуществляется в очагах комплексом дератизационных и дезинсекционных мероприятий, позволяющих надежно уничтожить домовых грызунов и их клещевых паразитов, а также создать препятствия для возможного воссоздания их популяций.

Специфическая профилактика не разработана, да она и нецелесообразна.]]> Риккетсиозы человека serg Wed, 13 Oct 2010 10:45:26 +0400 https://encephalitis.ru/index.php?newsid=2124 https://encephalitis.ru/index.php?newsid=2124 Риккетсиозы человека (руководство для врачей) Лобан К.М., Лобзин Ю.В., Лукин ЕЛ. Москва-Санкт-Петербург, 2002 г. Японская пятнистая лихорадка — острая инфекционная болезнь, вызываемая Rickettsia japonica, которые поддерживаются в природе и распространяются с участием иксодовых клещей. Характеризуется доброкачественным течением, наличием первичного аффекта в месте присасывания клеща и кожными высыпаниями, распространяющимися на все тело, включая ладони и подошвы. Симптомы и признаки инфекционно-токсического синдрома аналогичны таковым, наблюдаемым при других болезнях этой группы. Риккетсиозы человека (руководство для врачей)
Лобан К.М., Лобзин Ю.В., Лукин ЕЛ.
Москва-Санкт-Петербург, 2002 г.


Глава 8

Японская пятнистая лихорадка
История
Этиология
Эпидемиология
Патогенез и патологическая анатомия
Клиника
Диагностика, лечение и прогноз


Японская пятнистая лихорадка

(син.: клещевой риккетсиоз Японии, восточная пятнистая лихорадка, пятнистая лихорадка группы риккетсиозов в Японии; Japanese spotted fever, oriental spotted fever, spotted fever group rickettsiosy in Japan)

Японская пятнистая лихорадка — острая инфекционная болезнь, вызываемая Rickettsia japonica, которые поддерживаются в природе и распространяются с участием иксодовых клещей. Характеризуется доброкачественным течением, наличием первичного аффекта в месте присасывания клеща и кожными высыпаниями, распространяющимися на все тело, включая ладони и подошвы. Симптомы и признаки инфекционно-токсического синдрома аналогичны таковым, наблюдаемым при других болезнях этой группы.



История.

Болезнь впервые обнаружена в 1984 г. в префектуре Токушима на о. Сикоку (Kawamura a. Tanaka, 1990). По сводным данным Mahara и Suto (1990) за период с 1983 по 1989 гг. в нескольких префектурах островов Хонсю, Сикоку и Кюсю, расположенных в основном в юго-восточной и западной частях Японии, было зарегистрировано 70 заболеваний у людей, по клинике сходным с клещевой пятнистой лихорадкой. При этом часть больных была выявлена ретроспективно (Kawarnura A. a. Tanaka Н„ 1988). Первоначально истинная природа данных заболеваний была неясной, но наличие высыпаний, захватывающих ладони и подошвы, и первичного аффекта на месте возможного присасывания клеща, позволили рассматривать ее в группе клещевых пятнистых лихорадок.



Этиология.

В результате серологических исследований парных сывороток больных в реакции Вейля-Феликса с антигенами из Вас. proteus ОХ₁₉, ОХ₂ и ОХ_к, а также в РСК, непрямой иммунопероксидазной реакции и ELISA с выше указанными антигенами и антигенами риккетсий цуцугамуши, группы сыпного тифа и представителей риккетсий группы клещевых пятнистых лихорадок (R. rickettsii, R. conorii, R. acari и штамма Thai) было установлено, что в крови больных имеются антитела к антигенам из возбудителей клещевых пятнистых лихорадок в довольно высоком титре (до 1:40 - 1:640 по РСК). В сыворотках больных, взятых в пределах 12-и суток и более поздним срокам (до 11 мес.) от начала болезни, полностью отсутствовали антитела к антигенам риккетсий кустарникового тифа трех типов, но были определены антитела в высоких титрах (1:1280 - 1:2560) к штамму Thai клещевого риккетсиоза. Агглютинины к Вас. proteus OX₁₉ и ОХ_к либо отсутствовали, либо были в титрах (1:20 - 1:80), недостаточных для диагностики, тогда как с Вас. proteus OX₂ титр достигал диагностического значения или даже превышал его. Аналогичные результаты были получены в ELISA. Антитела к возбудителям группы сыпного и кустарникового тифа отсутствовали полностью (Kawamura и Tanaka, 1988; Amanoetal., 1990).

Результаты первоначальных серологических исследований в совокупности с особенностями клинической картины заболеваний послужили основанием заподозрить риккетсиоз из группы клещевых пятнистых лихорадок, которые ранее на территории Японии не регистрировались (Maharo, Suto, 1990). Последующее выделение 5 изолятов риккетсий путем переноса крови больных, взятой в период лихорадки, непосредственно в культуру клеток Vero (Uchida et al., 1986) подтвердило данное предположение.

Выделенные изоляты отличаются от других известных возбудителей клещевых риккетсиозов тем, что они размножаются и персистируют в клетках Vero на протяжении, по крайней мере, 20 пассажей без цитодеструктивного действия. Инфицированные клетки продолжают рост и размножение, образуя сплошной монослой (Uchida et al., 1988, 1989). Внутри клетки риккетсиозные корпускулы аккумулируются преимущественно в цитоплазме; по своей ультраструктуре они морфологически сходны с риккетсиями группы клещевых пятнистых лихорадок. Риккетсиозные частицы окружены внешним электронно-прозрачным ореолом, имеют трехслойную клеточную оболочку с тонким наружным и толстым внутренним слоем (Uchiyama et al., 1988). Все пять выделенных штаммов возбудителей нового риккетсиоза по результатам исследований в перекрестной реакции иммунофлюоресценции с мышиными моноклональными антителами, а также результатам иммунного анализа методом вестерн-блотта, однозначно представлены одним видом риккетсий (Uchiyama et al, 1990; Uchida et al., 1990). Этот вид отличается от всех ранее известных представителей группы пятнистых лихорадок, имеет близко родственный с непатогенной для человека R. montana (Morita et al., 1989), а также по данным Amano и соавт. (1990) с R. sibirica (штамм Thai) антиген.

По предложению Uchida et al., (1989-1992) новый вид риккетсий был назван R. japonica — по месту выявления и существования его эндемичного очага. В качестве прототипного штамма R. japonica принят изолят возбудителя, выделенный в октября 1985 г. от 62-летнего лесоруба с характерной клинической картиной болезни и струпом в месте присасывания клеща (Walker, Fischbein, 1990).

Исследование серологических и биологических свойств трех других изолятов (штаммы Katayama, Misaka и Abe), послуживших причиной спорадических заболеваний пятнистой лихорадкой людей в префектурах Tokushima и Hygo в 1987-1988 гг., проведенное Okada et al. (1990), позволило установить следующие принципиальные положения. Выделенные штаммы являются типичными представителями риккетсий из группы возбудителей пятнистых лихорадок. По своей антигенной структуре они составляют новый отдельный серотип риккетсий группы клещевых риккетсиозов, встречающихся только в Японии. Помимо штаммоспецифического антигена, свойственного только этим изолятам, они имеют общие антигены, близкородственные таковым других типичных представителей группы клещевых пятнистых лихорадок, а именно: R. rickettsii, R. sibirica, R. conorii, R. acarii, R. australis, R. montana и R. thai TT-118. По результатам изучения серологических связей антигена из штамма Katayama и антигенов из других вышеперечисленных представителей группы риккетсий пятнистых лихорадок в реакции взаимодействия с 21 видом моноклональных антител (в варианте IFA), приготовленных к штамму Katayama, установлено, что R. japonica наиболее тесно связана с возбудителем таиландской клещевой пятнистой лихорадки (штамм Thai TT-118) и, следовательно, принадлежит к подгруппе Е клещевых пятнистых лихорадок. По своей геномной характеристике (содержание G+C=31,2±7 мол %) R. japonica по существу является таким же представителем других патогенных риккетсий этой группы (Uchida et al., 1992). Однако ее патогенные свойства несколько снижены по сравнению, например, с R. rickettsii, поскольку выделенные изоляты вызывают гибель инфицированных белых мышей только после супрессии иммунитета циклофосфамидом, а у морских свинок-самцов возникают кратковременная температурная и скротальные реакции, но также без гибели животных (Okada et al., 1990). В первичных и перевиваемых линиях клеток фибробластов куриных эмбрионов, ВНК 21-13 и Vero R. japonica вызывают только персистентную инфекцию без цитопатического действия (Uchida et al., 1992).

В апреле 1987 г. новая пятнистая лихорадка была предметом обсуждения на 61 собрании японской ассоциации инфекционистов (Токио) и по предложению Mahara (Mahara, Suto, 1990) была названа «японской пятнистой лихорадкой» (Japanese spotted fever). Американские специалисты (Walker и Fishbein, 1990) применили для данного эндемичного риккетсиоза несколько иное обозначение: «Восточная пятнистая лихорадка» (Oriental spotted fever). Последнее название, по нашему мнению, находится в противоречии с общепринятым в вирусологии и риккетсиологии принципом привязки наименования нового заболевания и связанного с ним возбудителя географическому обозначению эндемичного очага распространения болезни. В качестве типового штамма возбудителя японской клещевой лихорадки предложен штамм УНТ, представляющий собой изолят риккетсий, выделенный из крови больного в Японии в 1985 г. и зарегистрированный впоследствии в Американской коллекции типовых культур как VR-1363 (Uchida Т. et al., 1992).



Эпидемиология.

Пятнистая лихорадка в Японии зарегистрирована только в тех 10 префектурах страны, которые расположены южнее 36 параллели на юго-западе о. Хонсю и островах Сикоку и Кюсю. Заболевания носят спорадический характер, четко приуроченный к сезону активности клещей с апреля по октябрь. Групповых или семейных вспышек не отмечено. В анамнезе больных упоминается посещение бамбукового буша или полевые работы в теплое время года. Многие больные вспоминали факт присасывания клеща в ближайшее к моменту заболевания время. В момент осмотра больных при их обращении за врачебной помощью первичный аффект («струп») на месте присасывания клеща был обнаружен у 25 из 29 обратившихся (89%), что прямо подтверждает факт нападения клеща на больного. Исследование клещей, собранных в эндемичных ареалах, с помощью видоспецифических моноклональных антител против R. japonica, а также методом РСК позволило установить, что, по крайней мере, 6 представителей иксодовых клещей, а именно Dermacentor taiwanensis, Haemaphysalis flava, H. formosensis, H. hystricus, H. longicornis и Ixodes ovatus были инфицированы этиологическими риккетсиями. Из этих видов клещей наиболее часто нападающими на человека являются клещи Н. flava, H. longicornis и I. ovatus (Mahara, 1996). Данные виды клещей наиболее реальные участники распространения и поддержания риккетсий японика в природе и так как их жизненная активность особенно активизируется незадолго и в период появления клинических случаев болезни у людей, они выступают как переносчики данных риккетсий (Mahara, Suto, 1990). Поскольку штамм риккетсий пятнистой лихорадки, аналогичный по своим свойствам R. japonica, был выделен из полевых мышей Apodemus speciosus, то этот вид грызунов рассматривается как кандидат в естественный резервуар возбудителя в природе.

Не исключается распространение возбудителя с участием собак, так как данные виды клещей нападают и на этих животных. Такой вывод основан на наблюдениях, относящихся к эндемичному очагу болезни на о. Сикоку. Так, примерно у 40% собак, обследованных в данном очаге, были найдены в относительно высоких титрах (1:32 +1:256) антитела к новым изолятам риккетсий. У животных, вне области эндемичного очага, частота обнаружения таких антител была в 5 раз реже (Morita et al., 1989). Наличие антител к риккетсиям японика у собак свидетельствует о том, что данный вид животных может играть роль в качестве прокормителя клещей или иных кровососов, выступающих, в свою очередь, в качестве вектора трансмиссии этого возбудителя в природе, аналогично тому, как это четко прослежено для R. conorii в эндемичных очагах марсельской лихорадки, а также в отношении возбудителя пятнистой лихорадки Скалистых гор в США. Дальнейшая расшифровка видов кровососущих и их естественных прокормителей, а также механизма вовлечения в эти взаимоотношения собак или иных теплокровных, в том числе и человека, является предметом ближайших исследований.

Векторными факторами возбудителя в Японии являются шесть видов иксодовых клещей, представляющие три рода членистоногих. Наиболее важными (основными) переносчиками рассматриваются Haemaphysalis longicornis, H. flava и Ixodes ovatus. Возбудитель был выделен в 1998 г. из личинок Н. flava, собранных в бамбуковом лесу, где работал один из заболевших.

С момента открытия японской пятнистой лихорадки — 1984 г. — по 1997 г. в Национальный институт здравоохранения Японии сообщено о 175 заболевших, тогда как лихорадку цуцугамуши в эти годы регистрировали на уровне 500-1000 заболевших ежегодно. Болели люди всех возрастных категорий — от 4 до 78 лет, но 82% больных составляли люди 50-70-летнего возраста (Mahara, 1999).



Патогенез и патологическая анатомия.

Патоморфологических данных, полученных в результате аутопсии умерших от данной болезни не имеется, и поэтому о патогенезе инфекционного процесса и, соответственно, анатомогистологических изменениях, лежащих в основе клинической картины японского клещевого риккетсиоза, можно судить исключительно по характеристике первичного аффекта и тех эффлоресценций на коже, которые наблюдаются у данной категории больных. Принципиально по своему внешнему виду, динамике развития и последующего угасания они ничем не отличаются от таковых при марсельской лихорадке и клещевом риккетсиозе Северной Азии. По описанию Махары (1996), а также данным других исследователей, основанным на наблюдениях за группами из 23-28 больных, госпитализированных по поводу японской пятнистой лихорадки, высыпания на коже заболевших появились у 100% больных обычно на 2-3-й день лихорадочного периода. Они быстро распространялись с туловища на конечности, захватывая ладони и подошвы. Элементы высыпаний были безболезненными и их появление не сопровождается чувством зуда. Размер элементов варьировал от величины рисового зерна до соевого боба, по внешнему виду они носили пятнистый характер и эволюционировали с 4-го дня в петехии с пиком превращения спустя неделю или 10 дней.

Струп (eschar) обнаружен у 89% госпитализированных в виде округлого уплотнения (5х 10 мм) с красным венчиком и белой поверхностью или черным пятном в центре. Обычно он сохранялся в течение 1 - 2-х недель, в некоторых случаях исчезал спустя несколько дней.

Региональная или генерализованная аденопатия, свойственная почти всегда лихорадке цуцугамуши, не была отмечена. Последнее обстоятельство следует расценить как свидетельство умеренного вовлечения в процесс лимфатической и кровеносной систем.



Клиника.

Инкубационный период находился в пределах 2-8 дней. Типичными объективными симптомами болезни были головная боль, приступы озноба и высыпания на коже. Суставные и мышечные боли или чувство онемения редко фигурировали в жалобах больных. Около 1/3 больных сами замечали первичный аффект и связывали его с нападением клеща. Последний мог быть расположен на любом участке тела: шее, плечах, руке или ноге. Таким образом основными находками при осмотре больного были лихорадка, высыпания на коже и первичный аффект. Лихорадка в острой стадии болезни носила ремиттирующий характер, достигая 39-40°С или выше и сопровождалась потрясающим ознобом. В более тяжелых случаях она превышала 40"С, с колебаниями от 38,5 до 40,8°С (в среднем 39,5°С), что отличало ее от лихорадки цуцугамуши, при которой колебания температуры (38,5-39,1 °С) не так выражены.

Клиническая картина по наблюдениям Mahara (1999) в госпитале г. Анан, префектура Токушима, за 34 больными, из которых госпитализировано было 29 (85%) представлена следующими симптомами:

лихорадка - 100%
сыпь на коже - 100%
недомогание - 91%
озноб - 88%
головная боль - 91%
первичный аффект - 91%
спутанное сознание - 9%

При лабораторном обследовании на начальной стадии болезни в моче был положительный результат на белок и кровь; уровень седиментации эритроцитов был изменен, содержание лейкоцитов практически не менялось с незначительным перемещением в сторону ядерных клеток и уменьшением лимфоцитов. На 1-й и на 2-й неделе болезни развивался легкий лейкоцитоз с тенденцией к увеличению количества лимфоцитов. По биохимическим показателям тест на С-реактивный белок был весьма положительным, а функция печени слегка нарушенной. Однако спустя 2 или 3 недели она возвращалась к норме.


Осложнения.

Ни одного смертельного исхода, рецидива болезни или некротических изменений при японской клещевой лихорадке не зарегистрировано. Несмотря на разброс в возрасте больных от 4-х до 78 лет никаких осложнений в процессе болезни не отмечено.



Диагностика.

Диагностика болезни основывается на учете признаков клинической триады (лихорадка, сыпь, первичный аффект), свойственной клещевым риккетсиозам, и эколого-эпидемиологическим данным, включающих возможность пребывания заболевшего в эндемичном очаге, факт нападения или вероятность встречи с клещами и сезон времени года.

Серологические данные, основанные на перекрестной реакции взаимодействия специфических антител к возбудителю с родственными антигенами других клещевых риккетсиозов, в частности, R. rickettsii, R. acarii или R. sibirica, могут быть привлечены для подтверждения диагноза японской клещевой лихорадки. Кроме того, у большинства больных (в 86% случаях из 28) в сыворотках в период реконвалесценции обнаруживаются агглютинины к Вас. proteus OX2. О значениях титров антител, принятых за диагностические величины, в литературе ничего не сообщается. Очевидно следует ориентироваться на 4-х кратный прирост титров антител в парных сыворотках.


Лечение.

Применение препаратов группы тетрациклинов (доксициклин) или фторхинолонов оказывало эффективное воздействие на течение заболевания. Была отмечена также высокая эффективность одного из представителей новых хинолонов, а именно, тозуфлоксацина.


Прогноз.

Прогноз при японской клещевой лихорадке благоприятен, особенно в случае своевременного начала лечения антибиотиками тетрациклинового ряда или хинолонами. Более низкая по сравнению с возбудителями других клещевых риккетсиозов патогенность риккетсий японика лежит в основе доброкачественного течения болезни.]]> Риккетсиозы человека serg Wed, 13 Oct 2010 10:36:16 +0400 https://encephalitis.ru/index.php?newsid=2123 https://encephalitis.ru/index.php?newsid=2123 Риккетсиозы человека (руководство для врачей) Лобан К.М., Лобзин Ю.В., Лукин ЕЛ. Москва-Санкт-Петербург, 2002 г. Квинслендский клещевой тиф — острая инфекционная болезнь, возбудителем которой является Rickettsia australis, циркулирующая и сохраняющаяся в природе в теле кустарниковых клещей Ixodes holocyclus. Болезнь характеризуется доброкачественным течением, высыпаниями на коже, умеренной лихорадкой, наличием первичного аффекта на месте присасывания клеща. Другие симптомы и признаки болезни сходны с таковыми для других клещевых пятнистых лихорадок, но выражены менее резко. Клинические варианты течения риккетсиоза изучены недостаточно из-за ограниченного числа наблюдений. Известен один летальный исход. Риккетсиозы человека (руководство для врачей)
Лобан К.М., Лобзин Ю.В., Лукин ЕЛ.
Москва-Санкт-Петербург, 2002 г.

Глава 7

Квинслендский клещевой тиф и клещевая пятнистая лихорадка острова флиндерс
История, этиология, эпидемиология
Патогенез и патологическая анатомия
Клиника
Осложнения
Диагностика, лечение и прогноз


Квинслендский клещевой тиф и клещевая пятнистая лихорадка острова флиндерс

(син.: клещевой тиф Квинсленда, австралийская пятнистая лихорадка, клещевой тиф Северного Квинсленда, клещевая пятнистая лихорадка острова Флиндерс, Qeensland tick typhus, Australian spotted fever, North Qeensland tick typhus, ixodorickettsiosis australiensis — лат.; Flinders island spotted fever — англ.)

Квинслендский клещевой тиф — острая инфекционная болезнь, возбудителем которой является Rickettsia australis, циркулирующая и сохраняющаяся в природе в теле кустарниковых клещей Ixodes holocyclus. Болезнь характеризуется доброкачественным течением, высыпаниями на коже, умеренной лихорадкой, наличием первичного аффекта на месте присасывания клеща. Другие симптомы и признаки болезни сходны с таковыми для других клещевых пятнистых лихорадок, но выражены менее резко. Клинические варианты течения риккетсиоза изучены недостаточно из-за ограниченного числа наблюдений. Известен один летальный исход.



История, этиология, эпидемиология.

Болезнь впервые описана Эндрью и соавт. (Andrew, 1946) у 12 австралийских военнослужащих после полевой подготовки в пустынной местности на северном побережье штата Квинсленд, Австралия, в период 2-ой мировой войны. Эти же авторы выделили первые два штамма возбудителя, которые в последствии идентифицированы как риккетсии и обозначены как R. australis (Philip, 1950).

По своим иммунобиологическим характеристикам R. australis сходны с риккетсиями группы клещевых пятнистых лихорадок, но обладают более низкой вирулентностью в отношении лабораторных животных. Выделение возбудителя возможно после серии пассажей на новорожденных мышах. У морских свинок в ответ на заражение развивается, как правило, бессимптомная инфекция. Иногда отмечается 1-3-х дневная лихорадка, спустя 5-6 дней после заражения, а у морских свинок-самцов может быть скротальная реакция продолжительностью 5-7 дней без гибели животных. Размножение риккетсий с целью накопления может осуществляться в РКЭ семисуточного возраста при культивировании по Коксу (Pope, 1955) или в монослойной культуре клеток Vero (Eremeeva et al., 1994), или мышиных фибробластов L929 (Xuejue et al., 1993).

В антигенном отношении R. australis связана с Вас. proteus ОХ₁₉(титры агглютининов у реконвалесцентов к Вас. proteus ОХ₁₉ до 1:256) и с возбудителем везикулезного риккетсиоза — R. acari (титры антител по РСК в крови реконвалесцентов с антигеном R. acari до 1:16-1:32).

По количеству протеинов в поверхностной оболочке и их электрофоретической подвижности в ПААГ R. australis более близка к слабопатогенной R. japonica и авирулентной для человека R. belli, нежели к другим представителям этой группы (Eremeeva et al., 1994).

Ареал возбудителя и, соответственно, регистрации болезни охватывает все восточное побережье Австралии. Заболеваемость Квинслендской клещевой лихорадкой носит спорадический характер, не более нескольких случаев болезни в год. За период с 1946 по 1954 гг. описано всего 16 заболеваний, причем только три из них были в южной части штата Северный Квинсленд (Neilson, 1955). Более поздние наблюдения вскрыли новые очаги данного риккетсиоза, которые полностью совпадают с ареалом обитания клещей I. tasmani и I. holocyclus. Последний является 3-х-хозяинновым клещом, который питается на широком круге диких животных, иногда птицах. В 93% известных случаев заболевание связывают именно с этим видом клеща, так как I. tasmani на человека не нападает.

Связь между клещами вида I. holocyclus и Квинслендской лихорадкой подтвердили Campbell и Domrow (1978). Они выделили R. australis из взрослых голодных клещей данного вида, а также из частично напитавшихся особей этого же вида, снятых с собаки в очаге заболевания в декабре 1970 г. Был выделен также изолят риккетсий из I. tasmani, но данный вид клещей, вероятно, обеспечивает только циркуляцию риккетсий в природных очагах среди мелких животных, на которых он преимущественно и питается (Campbell et al., 1979).

За период регистрации болезни с 1946 по 1978 гг. в Австралии стало известно о существовании 17 эндемичных очагов, в которых отмечались заболевания Квинслендской лихорадкой. В сыворотках крови диких животных из эндемичных очагов в небольшом проценте случаев (0,7%) найдены специфические антитела к R. australis. Все выявленные очаги расположены в прибрежной зоне Тихого океана штатов Северный Квинсленд и Новый Южный Уэльс, включая пригородную зону г. Сидней (Campbell et al., 1979). В глубине страны пока не вскрыто ни одного очага болезни. Предполагается, что частота заболеваний может быть выше, клинический спектр шире, а географическое распространение значительнее, с охватом территории штата Виктория и прилегающих к Австралийскому континенту островов Тихого океана (Walker, Fishbein, 1990).

Недавно стало известно о выделении в Австралии еще одного представителя микроорганизмов из группы возбудителей клещевых пятнистых лихорадок, а именно, возбудителя лихорадки острова Флиндерс — Flinders island spotted fever (Stenos et al., 1994), географически расположенного между Австралийским континентом и о. Тасмания. Клинически пятнистая лихорадка острова Флиндерс неотличима от Квинслендской, она также протекает с пятнистой сыпью и без осложнений. Эпидемиологически лихорадка Флиндерс связана с местным иксодовым клещом I cornuatus, нападающим на человека и собак (Graves, 1996).



Патогенез и патологическая анатомия

Квинслендской лихорадки практически не изучены. Все известные случаи заболевания даже в отсутствии специфического этиотропного лечения заканчивались выздоровлением без каких-либо последствий для здоровья переболевших.

Судя по характеру развития первичного аффекта и клинической картины у больных, не получавших этиотропную терапию (Neilson, 1955; Knyevett a. Sanders, 1964; Campbell et al., 1979; Sexton et al, 1990) патогенез болезни может быть представлен нижеследующим.

Входными воротами инфекции, очевидно является место присасывания клеща. В точке укуса очень быстро, уже спустя 2 часа после удаления клеща с кожи, быстро начинают формироваться безболезненные образования, визуально расцениваемые как папулы или везикулы с уплотнением подлежащей подкожной ткани. Размер поражения до 15-30 мм и до 3 мм над поверхностью кожи. Также быстро, в течение первых суток после укуса, развивается регионарный лимфаденит, по мере распространения патологического процесса возможно увеличение и других групп лимфоузлов. В последующие дни папула благополучно разрешается без нагноения или других осложнений.

В полном соответствии с представлением И. В. Давыдовского (1940) о характере развития патологического процесса при клещевом сыпном тифе Северной Азии, инфекция распространяется с места входных ворот в центростремительном направлении с развитием регионарного лимфангоита и лимфаденита. По мере развития процесса возбудитель преодолевает местный барьер, происходит генерализация гематогенным путем, что проявляется высыпаниями на коже туловища, лица и конечностей, на 5-10 дни от момента укуса. Первоначальный характер сыпи и ее динамика типичны для эффлоресценций при клещевых риккетсиозах: через стадию макулопапул в везикулы или петехии, при неблагоприятном течении болезни — в геморрагии. Средний размер элементов — от 3-4 мм до 10 мм. Сыпь сохраняется не более 8 дней, у детей — иногда до 5 недель, угасает бесследно.



Клиника

Инкубационный период, для случаев болезни с достоверно установленным временем присасывания или снятия клеща, колеблется от 1 до 11 суток. Его продолжительность, очевидно, обусловлена как индивидуальной резистентностью заболевшего, так и той дозой патогенного начала, которую вводит клещ за период насыщения кровью своей жертвы. По субъективному ощущению заболевших у них постепенно развивалось гриппоподобное состояние с появлением сыпи, выраженной головной боли, ощущения разбитости в теле, иногда озноб после рвоты. При осмотре обратившихся за помощью у всех заболевших были замечены папулы в месте предполагаемого присасывания клеща, четко пальпировались увеличенные безболезненные лимфатические железы, регионарные к месту укуса, без их спайки с окружающей тканью. Поражение сосудистой системы (сыпь!) сопровождалось постепенным развитием симптомов общего недомогания, слабости, анорексии, лихорадки, нередко с чувством озноба с подъемом температуры до 39,5°С, иногда фотофобии. Умеренность процесса отражалась в небольшом количестве элементов (20-40), разбросанных по всему телу, без распространения на кожу ладоней и подошв ног и температурной реакцией не выше 40°С. Продолжительность лихорадки без лечения в среднем 5-10 дней. Явления астении (сонливость, общее недомогание, мышечные боли) после нормализации температуры тела может сохраняться до 8 недель. Риккетсиемия не продолжительна, только в первые дни лихорадочного периода, что существенно затрудняет выделение возбудителя из крови больных.



Осложнения

Единственный летальный исход наблюдали в 1989 г. у 68-летнего мужчины, у которого спустя 7 дней после присасывания клеща, несмотря на профилактический прием амоксициллина, развилась типичная для клещевых риккетсиозов клиническая картина заболевания с лихорадкой, ознобом, макуло-папулезной сыпью.

Предпринятое лечение пенициллином, а затем гентамицином, оказалось не эффективным. Больной погиб на 14 сутки от полиорганной недостаточности (двусторонняя пневмония, ОППН, геморрагический синдром и др.) (Sexton et al, 1990).



Диагностика

При постановке диагноза Квинслендской, равно как и лихорадки острова Флиндерс, врачи должны учитывать клиническую картину болезни и эпидемиологические данные, предшествовавшие заболеванию. Болезнь необходимо дифференцировать от лихорадки цуцугамуши и блошиного (крысиного) тифа, свойственных восточному побережью Австралии.

Серологически в крови больных к 20-22 суткам появлялись агглютинины к Вас. proteus ОХ₁₉ в титрах до 1:320-1:640; специфические антитела к антигену R. australis в разведении до 1:1024 при определении методом микроиммунофлуоресценции, по РСК с этим же антигеном — до 1:128 и к антигенам R. acari и R. rickettsii 1:32-1:16 соответственно.

Однако серологические методы должны использоваться лишь с целью подтверждения специфической природы болезни и ее дифференциации от других вышеупомянутых риккетсиозов. Подтверждение причины болезни посредством выделения возбудителя из крови — нерационально.


Лечение.

Назначают тетрациклин по 0,3-0,4 г 4 раза в день в течение 3-5 дней.

Прогноз как правило благоприятный.]]> Риккетсиозы человека serg Wed, 13 Oct 2010 10:23:58 +0400 https://encephalitis.ru/index.php?newsid=2122 https://encephalitis.ru/index.php?newsid=2122 Риккетсиозы человека (руководство для врачей) Лобан К.М., Лобзин Ю.В., Лукин ЕЛ. Москва-Санкт-Петербург, 2002 г. Пятнистая лихорадка Скалистых гор (ПЛ СГ) — эндемичное трансмиссивное инфекционное заболевание, распространенное на американских континентах и вызываемое риккетсиями Риккетса (R. rickettsii), которые передаются человеку через укусы иксодовых клещей преимущественно из рода Dermacentor. Оно проявляется интоксикацией, обильной макулопапулезной сыпью, которая в тяжелых случаях становится геморрагической и сливной Риккетсиозы человека (руководство для врачей)
Лобан К.М., Лобзин Ю.В., Лукин ЕЛ.
Москва-Санкт-Петербург, 2002 г.


Глава 6

Пятнистая лихорадка скалистых гор
История и распространение
Этиология
Эпидемиология и эпизоотология
Патогенез
Патологическая анатомия
Клиника
Осложнения
Диагноз
Лечение и прогноз
Профилактика пятнистой лихорадки Скалистых гор


Пятнистая лихорадка скалистых гор

(Син.: клещевой риккетсиоз Америки, горная лихорадка, лихорадка Булла, бразильский сыпной тиф, сыпной тиф Сан-Паулу, лихорадка Тобиа, тиф Минас-Жерайс, ixodorikettsiosis americana -лат., rocky mountain spotted fever, black fever — англ.)

Пятнистая лихорадка Скалистых гор (ПЛ СГ) — эндемичное трансмиссивное инфекционное заболевание, распространенное на американских континентах и вызываемое риккетсиями Риккетса (R. rickettsii), которые передаются человеку через укусы иксодовых клещей преимущественно из рода Dermacentor. Оно проявляется интоксикацией, обильной макулопапулезной сыпью, которая в тяжелых случаях становится геморрагической и сливной.



История и распространение.

Пятнистая лихорадка Скалистых гор выявлена на большей части территории США. Известна в Канаде с 1937 г. в провинциях Британская Колумбия, Альберта, Саскачеван, Онтарио и Манитоба, в Мексике — с 1934 г. в штатах Сомора, Синалоа, Дуанго, Коауила, в Панаме — с 1950 г., в Колумбии — с 1934-35 гг. в штатах Кундинамарка и Сантандер, в Бразилии — с 1928 г.

Пятнистая лихорадка Скалистых гор привлекла внимание врачей в конце XIX — начале XX века в связи с тяжелым клиническим течением и высокой летальностью, достигавшей в среднем 20% (Burgdorfer, 1975). В отдельных возрастных группах летальность достигала 66,7% (дети до 1 года жизни) и 75% (возраст 70-74 года). В результате широкой информации населения и врачей, внедрения в лечебную практику эффективных в отношении риккетсий антибиотиков (тетрациклины, хлорамфеникол) число летальных исходов сократилось. В 50-е годы прошлого века в США отмечена стабилизация числа заболеваний, на уровне около 500 случаев болезни в год. С начала 60-х годов по 80-е годы отмечен рост заболеваемости, она достигла максимальных цифр за все годы изучения болезни — 1200 случаев в 1981 г.



Этиология.

Возбудитель пятнистой лихорадки Скалистых гор R. rickettsii открыт Ricketts в 1906 г. и описан Wolbach в 1919 г. Он является типичным представителем риккетсий-возбудителей клещевых пятнистых лихорадок. Это — внутриклеточный паразит, проникающий в цитоплазму и ядро клеток, полиморфен, образует бациллярные, мелкие палочковидные и другие формы в цитоплазме клеток морских свинок и куриных эмбрионов, а при внутриядерной локализации — мельчайшие, трудноразличимые по форме образования. Размножается бинарным делением, что документировано микрофотосъемкой. Окрашивается по методу Романовского-Гимза в пурпурный, по методу Здродовского — в красный, а по Гименесу — в зеленый цвета. Электронномикроскопическое строение сходно с таковым у грамотрицательных бактерий: они обладают клеточной стенкой, мембраной, окружающей цитоплазму и ядерную вакуоль с нуклеоидом. Состав оснований ДНК показал, что молярный процент гуанина и цитозина равен 32,5, как и у других риккетсий этой группы. R. rickettsii обладает гемолитической и токсической активностью, очень чувствительна к действию физических и химических агентов ( при +50°С погибает в течение нескольких минут).

Как типичный внутриклеточный паразит размножается только в живых или переживающих тканях. В лабораторных условиях R. rickettsii культивируют в желточных мешках куриных эмбрионов, в организме морских.свинок, кроликов, хлопковых крыс и других лабораторных животных, в культурах клеток.



Эпидемиология и эпизоотология.

В США установлено 15 видов клещей, естественных носителей R. rickettsii, среди которых доминирующими векторами являются Dermacentor andersoni, D. variabilis, Amblyomma americanum, нападающие на людей. Собачий клещ D. variabilis является основным вектором болезни в восточных штатах США, где 90% всех зарегистрированных случаев заболевания происходят именно с участием этого вектора (Sonenshine, 1972). В Ю. Америке, напротив, наиболее общим вектором распространения возбудителя выступают местные виды клещей Amblyomma cajensis и Rhipicephalus sanguineus, паразитирующие на собаках и охотно нападающие на человека (Sexton et al, 1993).

Иксодовые клещи — переносчики возбудителя — обладают рядом свойств, способствующих сохранению и диссеминации риккетсий в
природном очаге. У естественно или экспериментально инфицированных клещей развивается генерализованная инфекция с размножением риккетсий в элементах гемолимфы и наличием их во всех органах: в клетках пищеварительного тракта, слюнных железах, мышцах сосательного аппарата, яичниках, семенниках, мальпигиевых сосудах, нервных ганглиях. Вследствие этого, для клещей характерна трансфазная и трансовариальная передача риккетсий. Последняя является существенным моментом в поддержании природного очага. У клеща D. andersoni доказана 100% трансовариальная передача R. rickettsii, у D. variabilis — в 30-40%.

Животные и птицы — прокормители клещей — переносчиков риккетсий активно вовлекаются в циркуляцию R. rickettsii в природном очаге. В настоящее время в США и Бразилии установлена зараженность R. rickettsii более 10 видов животных. Возбудитель может быть выделен от носителей и переносчиков методом биологической пробы на лабораторных животных, куриных эмбрионах, культуре клеток. Рационально применение метода иммуно-флуоресценции для обнаружения возбудителя в органах диких животных и гемолимфе клещей.

Циркуляция возбудителя в очаге может быть установлена в результате изучения иммунной структуры населения, домашних и диких животных, в реакции связывания комплемента, РНИФ, методом ПЦР, исследованием клещей гемоцитовым методом. Серологическое обследование диких животных свидетельствует о широком участии их в циркуляции возбудителя. Как правило, титры антител у диких животных не высоки. В очагах пятнистой лихорадки значительную роль играют мышевидные грызуны, которые прокармливают неполовозрелые стадии развития D. andersoni и Haemaphysalis leporispalustris, а также опоссумы, дикие кролики, бродячие собаки. Большое значение в распространении инфекции у людей играют домашние собаки, так при исследовании сывороток 288 собак, поступивших в ветеринарные клиники штата Мэриленд в период весенней активности клещей D. variabilis (март-апрель 1980 г.), у 16% из них установлено наличие специфических антител (МФА) в титрах от 1:40 до 1:10240. Высокие титры авторы расценили как показатель свежей инфекции (Lane et al, 1981). В другом штате США (Огайо) процент сероположительных животных был выше и достигал 45,2 с титрами от 1:8 до 1:2048, причем очаг этого заболевания находился внутри города Колумбуса — столицы и университетского центра штата (Smith et al., 1983).

Пятнистая лихорадка Скалистых гор (ПЛСГ) регистрируется в США постоянно на протяжении более 90 лет и составляет с 1968 г. более 90% всех риккетсиозных заболеваний, учитываемых в стране. Наивысший ежегодный максимум заболеваемости зарегистрирован: в 1947 г. — 596 случаев, в 1977 г. — 1115; в 1981-1988 гг. зарегистрировано 5296. Наивысший уровень частоты — до14,6 на 100 тыс. населения, отмечен в 1985 г. для штатов Южная и Северная Каролина, а также Оклахома (табл. 13).

Сведения о заболеваниях по отдельным штатам США регулярно поступают в Центр по контролю за заболеваемостью (г. Атланта), исключая только штаты Аляска и Гавайи, расположенные за Полярным кругом и в центральной части Тихого океана. Для территорий этих штатов существование природных очагов риккетсий Риккетса неизвестно. В 60-е годы прошлого века 25% ежегодной заболеваемости по США приходилось только на один штат Вирджиния, а 56% на 5 южноатлантических штатов: Мэриленд, Вирджиния, Северная и Южная Каролина и Джорджия. В настоящее время на территории США заболевание регистрируется практически повсеместно. Из сообщения Krebs et al. (1997) на 12-м Съезде американского общества риккетсиологов и риккетсиозных болезней известны следующие наблюдения. За 1993-1994 гг. в Центр по контролю за заболеваемостью и предупреждению инфекционных болезней (г. Атланта, шт. Джорджия) поступили донесения о 921 случае заболевания из 37 штатов и округа Колумбия.

Таблица 13.
Заболеваемость пятнистой лихорадкой Скалистых гор в США в 1920 -1988 гг.



* Примечание — С внедрением в повседневную лечебную практику антибиотиков тетрациклинового ряда в 1947-1949 гг. смертность заметно снизилась.

Наибольшее количество случаев приходится на 4 штата из Южно-Атлантического и Юго-западного Центрального региона — Сев. Каролина, Оклахома, Джорджия и Тенесси. Средний показатель относительной заболеваемости на 1 млн. жителей снизился с наивысшего 5,8 в 1981 г. до 1,8. Возрастную группу с наивысшей частотой заболеваемости составили дети 5-9-летнего возраста. Большинство (74,8%) серологически подтвержденных случаев произошло между 1 мая и 31 августа. Указание на нападение клеща содержалось в анамнезе у 62,8% зарегистрированных случаев.

Среди заболевших ПЛСГ преобладали дети и подростки в возрасте до 19 лет — 51% от общего числа заболевших (Fishbein et al., 1984). Среди младшей возрастной группы (0-14 лет) заболеваемость была наивысшей. На долю возрастной группы 5-9 лет приходилось 38,7% всех случаев заболеваний, против 8,12% для возрастной группы 20-29 лет (Wilfertetal., 1984).

Сезон заболевания с марта по сентябрь, с пиком в мае месяце, четко определен по многолетним наблюдениям и полностью совпадает с активацией жизнедеятельности клещей и длительностью инкубационного периода болезни. Период с апреля по август месяцы был интервалом появления симптомов болезни у 93% зарегистрированных больных (Walker et Fishbein, 1991).

Инфицированность самих клещей риккетсиями Риккетса невысока. Соответствующие исследования показали, что все риккетсий, выделенные от клещей D. variabilis, собранных на острове Лонг-Айленд в Нью-Йорке, принадлежали к R. montana. При обширном исследовании клещей в штате Огайо более 97% из них не содержали никаких риккетсий, у 2,2% D. variabilis были обнаружены непатогенные R. belli и только 0,2% обследованных членистоногих содержали риккетсий из группы пятнистой лихорадки; риккетсий Риккетса выявлены только у 0,06% обследованных клещей. В округах штата, эндемичных по ПЛСГ, исходя из результатов многолетних наблюдений, уровень инфицированное™ клещей D. variabilis риккетсиями Риккетса был несколько выше - 0,1-0,6% (Pretzmanetal, 1990; Walker et Fishbein, 1991).

В штате Техас, в отличие от других территорий США, заболевания людей ПЛСГ связывают с нападением клещей АшЫуотта americanum и Ixodes scapularis. Исследование клещей, собранных на территории этого штата, осуществленное прямым методом флюоресцирующих антител, показало, что наибольший уровень инфицированности (до 10,2%) был у клещей этих видов (Elliott et al., 1990).

До 90% всей заболеваемости ПЛСГ в восточных штатах США связывают с присасыванием американского собачьего клеща Dermacentor variabilis abounds, поскольку именно этот вид клещей наиболее часто снимали с пострадавших, а в их гемолимфе нередко (до 7,1-7,3%) обнаруживали риккетсиоподобные организмы, дающие положительный гемоцитовый тест или специфическое флюоресцентное окрашивание (Gordon et al., 1984).

Примерно 50% заболевших ПЛСГ детей прямо указывали на то, что присасывание клещей было обусловлено их контактами с собаками или совместными с ними прогулками на свежем воздухе. В связи с этим было высказано предположение о потенциальной роли домашних собак в эпидемиологии данной болезни. Эпидемиологические наблюдения показали, что собаки являются не столько пассивным участником процесса, сколько активным «транспортером» клещей из эндемичных ареалов в области, свободные от пятнистой лихорадки, а также в непосредственное окружение человека. Вследствие высокой чувствительности к возбудителю, длительной (до 10-14 дней) и стабильной риккетсиемии после инфицирования, собаки играют роль дополнительного источника и распространителя возбудителя, внося последнего в жилище человека. В пользу такой точки зрения свидетельствуют факты выявления высокой (до 25%) серопозитивности по специфическим антителам к риккетсиям Риккетса прослойки собак из эндемичных районов по сравнению с результатами аналогичного обследования животных из тех штатов, где пятнистая лихорадка отсутствует или встречается редко. С учетом этого фактора, заболевшие пятнистой лихорадкой, имеющие дома собак или бывших в контакте с ними в период, совпадающий с инкубационным периодом болезни, составили 86-92% от общего количества заболевших (Gordon et al., 1984). В пользу значительной роли собак и обитающих на них клещей в заболеваемости людей, постоянно проживающих в достаточно освоенных в хозяйственном отношении и благоустроенных в коммунальном плане городах, пригородах и поселках восточных и южных штатов Америки, свидетельствуют следующие наблюдения. Сравнительное исследование собак и клещей различных видов, собранных на них в эндемичном районе и вне его показало, что животные из очага ПЛСГ в 10 раз чаще имели специфические антитела в достоверном титре к антигену риккетсий Риккетса, а инфицированность клещей Rhipicephalus sanguineus была в 21 раз выше, чем D. variabilis, снятых с одних и тех же инфицированных животных (Sexton et al., 1976).

Вместе с тем, достаточно большое количество заболевших ПЛСГ не указывают при опросе на нападение и присасывание клеща. Это позволило некоторым авторам (Kirkland et al., 1992), заключить, что в этих случаях имеет место иной, возможно аэрогенный механизм проникновения возбудителя в организм человека. Убедительного экспериментального доказательства этому пока не получено.

На западе США наиболее распространенным вектором передачи риккетсий Риккетса выступает другой клещ, а именно, лесной клещ Dermacentor andersoni (Smadel, 1959; Kurtz et Burgdorfer, 1978). Дополнительно к этим двум видам, в США обнаружены другие многочисленные виды иксодовых клещей, естественно инфицированных возбудителями клещевых риккетсиозов. В передаче возбудителя принимает участие и коричневый собачий клещ R. sanquineus (Linneman et al., 1980), с которым связано также распространение эрлихиоза (Groves et al., 1975) и возбудителя марсельской лихорадки — риккетсий Конори (Weiss et Moulder, 1984). Установлено также, что коричневый собачий клещ, наряду с Ambliomma variegatum, причастен к распространению клещевых риккетсиозов в Мексике и Южной Америке (Burgdorfer et al., 1975).

Специалисты, изучающие ПЛСГ, отмечают, что официально регистрируемая заболеваемость далеко неполно отражает истинную картину распространения болезни. Помимо клинически выраженных наблюдаемых врачами случаев болезни, существует множество инаппарантных и легких случаев, не попадающих в официальную статистику. Последние выявляются ретроспективно серологическим обследованием населения со специфическим антигеном или же вообще остаются вне учета. Истинное соотношение клинически выраженных и инаппарантных форм болезни составляет предмет дальнейшего исследования ученых.

Таким образом, результаты изучения эпидемиологических и паразитологических особенностей ПЛСГ в США в последние 50 лет наглядно иллюстрируют сформулированное В. Н. Паутовым (1987) положение о том, что «антропогенное воздействие может нарушить экологические связи, возникшие в результате длительного процесса сопряженной эволюции всех существующих групп организмов с образованием новых взаимосвязей и новой паразитарной системы». В данном конкретном случае такой системой с привлечением нового переносчика является заново сформировавшаяся цепь: лесные клещи -> собаки -> собачьи клещи -> человек. Новый биоценоз приобрел устойчивый характер, что в итоге проявилось значительным возрастанием заболеваемости людей после периода снижения заболеваемости в 50-е и 60-е годы прошлого века и проникновением ее в крупные города. Рост заболеваемости сопровождался перемещением ее в младшие возрастные группы населения. Последние не имеют столь напряженного контакта с дикой природой, который имел место среди взрослых в период освоения американского Запада, но зато тесно и длительно соприкасаются с домашними животными в процессе ухода за ними (Smith et al., 1983).

Следует согласиться также с мнением Eiseman et Osterman (1986) в том, что название этой болезни, произошедшее от места первоначальной регистрации заболевания в Скалистых горах на западе США, в настоящее время является эпидемиологически дезориентирующим, поскольку заболевание зарегистрировано в 48 штатах США, Бразилии и др. регионах Центральной Америки.

Летальность при ПЛСГ на территории США с 1935 по 1950 гг. составляла 22%. Начиная с 40-х годов, она снизилась вследствие применения парааминобензойной кислоты, а затем различных антибиотиков тетрациклинового ряда. В настоящее время она остается довольно высокой, так из 5076 зарегистрированных в 1975-1979 гг. случаев в 4,3% закончились смертью заболевших (Helmik, Winkler, 1981). В 1980-84 гг. ежегодно регистрировалось около 40 смертельных исходов болезни (Woodward, 1984). Такое положение обусловлено во многих случаях атипичным течением болезни, вследствие чего диагностика и наиболее рациональная антибиотикотерапия запаздывали или последняя вообще не проводилась (Helmick et al., 1984; Taylor et al., 1984). Так, в 1981-88 гг. число смертельных исходов среди больных, не получивших специфического лечения антибиотиками, достигало 10,0—11,6% (Fishbein et al., 1990), в среднем составив 2,2% на 5279 заболевших. Среди леченых антибиотиками умерших было в 2-5 раз меньше (Wilfert et al., 1984; McDonald et al., 1987). Наивысший уровень летальности отмечен среди больных в возрасте 40 лет и старше — до 10,1 -12,6%.



Патогенез.

Патогенез ПЛСГ в основе своей сходен с другими риккетсиозами, особенно эпидемическим сыпным тифом, однако, с некоторыми отличиями. После укуса клеща риккетсии Риккетса проникают в регионарные лимфатические узлы, а оттуда в кровь. Первичный аффект на месте инокуляции возбудителя, как правило, не образуется, чем данный риккетсиоз отличается от других из группы пятнистых риккетсиозных лихорадок. В циркуляторном русле риккетсии фиксируются в эндотелии сосудов, где они и размножаются. В результате этого эндотелиальные клетки набухают, некротизируются и десквамируются в просвет сосудов, что сопровождается увеличением секреции простагландинов, появлением антиэндотелиальныхаутоантител (Walker Т. S;, Triplett, 1991) и активацией факторов коагуляции-антикоагуляции крови (Rao et al., 1988). На месте повреждения эндотелия образуются пристеночные тромбы с клеточной инфильтрацией вокруг них макрофагов, лимфоидных и плазматических клеток, которые микроскопически выглядят как гранулемы или узелки. Поражение сосудов в целом можно рассматривать как панваскулит. В отличие от других риккетсиозов, возбудитель болезни паразитирует не только в эндотелии сосудов, но и в мышечных волокнах мезотелия, чем усугубляется глубина патологии. Наиболее выражены эти изменения в капиллярах, прекапиллярах и артериолах кожи, миокарда, мозга, легких, селезенки, надпочечников. Наряду со структурными изменениями сосудов в патогенезе болезни существенное значение имеет и токсикоз, вызывающий паралитическую гиперемию и стазы в мелких сосудах. В тяжелых случаях отмечается поражение более крупных сосудов с формированием обширных ишемических очагов в органах и тканях, в том числе в головном мозге, миокарде и почках. После перенесенной болезни обычно формируется стойкий иммунитет, причем, перекрестный и к другим зоонозным пятнистым лихорадкам.



Патологическая анатомия.

Для пятнистой лихорадки Скалистых гор характерны поражения сосудов с отечностью кожи, подкожной клетчатки, кровоизлияния в паренхиматозные органы, возможны кровоизлияния в мозг, в ткани мошонки, а также поражение семенников и придатков, что считается макроскопически наиболее характерным на аутопсии человека, в 2-4 раза увеличивается селезенка. В миокарде обнаруживают интерстициальный миокардит, в почках могут быть явления гломерулонефрита, нередко отмечается интерстициальная пневмония. Смерть наступает от тяжелых органических и функциональных нарушений сосудистого аппарата.



Клиника.

Инкубационный период от 2 до 12 дней. В случаях тяжелого течения болезни — 2-4 дня.

Заболевание начинается остро с озноба, сильной головной боли, значительной адинамии, болей в мышцах, костях и суставах, повышения температуры тела, нередко — рвоты, в том числе вида кофейной гущи, и кровотечений. Иногда за 1 - 2 дня до начала болезни у больных отмечается продрома: потеря аппетита, астенизация. Температура повышается до 39-41 °С и остается такой до двух недель, характеризуясь в основном как ремиттирующая. Снижается она в виде кризолизиса в течение 3-4 дней, редко в виде лизиса в течение 7-8 дней. Первичный аффект в месте присасывания клеща, в отличие от других клещевых риккетсиозов, бывает исключительно редко, иногда отмечается регионарный лимфаденит. На 2-4-й день (иногда на 5-6-й день болезни) появляется обильная пятнисто-папулезная сыпь, сначала на конечностях, а затем на всех участках тела, в том числе на лице, нередко на волосистой части головы, почти всегда на ладонях и подошвах. На животе она менее выражена. С развитием тромбогеморрагического синдрома элементы сыпи превращаются в петехии, а при тяжелом течении даже сливаются в обширные геморрагии, которые могут некротизироваться, что клинически может представляться как гангрена отдельных участков (мягкое небо, язычок, мошонка, большие половые губы и т. д.). На слизистой оболочке мягкого неба появляется энантема, на конъюнктивах — конъюнктивальная сыпь. Исчезновение сыпи начинается через 4-6 дней. На месте геморрагических элементов длительно сохраняется пигментация, может наблюдаться отрубевидное шелушение, полностью исчезающие после выздоровления.

При легком течении имеет место брадикардия, а при тяжелом — тахикардия и даже значительная. В легких может быть риккетсиозная интерстициальная пневмония. Со стороны желудочно-кишечного тракта изменения не отмечаются.

Печень и селезенка при среднетяжелом и тяжелом течении чаще всего увеличиваются. Характерны изменения со стороны центральной нервной системы: сильная диффузная головная боль, бессонница, возбуждение и раздражительность, тифозный статус, галлюцинации и бред. Возбуждение больных может сменяться заторможенностью вплоть до ступора, нередко определяются патологические рефлексы, гиперестезия, парезы и параличи, снижение слуха, зрения, психические расстройства и неврозы. Такие нарушения могут сохраняться длительное время — до месяца и больше, но потом исчезают бесследно. Могут наблюдаться дрожательный синдром, судороги и менингеальный синдром. В случаях смерти больные погибают в состоянии coma vigile. В крови чаще отмечается нейтрофильный лейкоцитоз. Длительность острого периода болезни — 2-3 недели. Выздоровление наступает медленно и после тяжелого течения может затянуться на несколько месяцев.

Основными клиническими симптомами ПЛСГ по Krebs et al. (1997) являются: лихорадка — 86,8%, головная боль — 80,9%, миалгии — 81,9% и экзантема — 70,4%.. Факторами, способствующими летальному исходу (4,3%) были: пожилой возраст, отсутствие специфического лечения или его задержка, лечение хлорамфениколом вместо тетрациклина.

Американские авторы подразделяют течение болезни на амбулаторную форму с неясной сыпью или без сыпи с субфебрильной температурой до 1-2 недель, абортивную с внезапным подъемом температуры, быстро проходящей сыпью и длительностью лихорадочной реакции до 7 дней, типичную с характерной клинической картиной и длительностью температурной реакции до 3 недель и молниеносную с тяжелым токсикозом, длительностью болезни в 3-4 дня и летальным исходом. Последняя регистрируется в Бразилии, где она представляется как злокачественная разновидность пятнистой лихорадки Скалистых гор (прежнее название — бразильский сыпной тиф).



Осложнения.

Осложнения в настоящее время редки. Они обусловлены преимущественно основным звеном патогенеза — тромбогеморрагическим синдромом (носовые, желудочно-кишечные, почечные кровотечения, флебиты, ириты, нефриты, невриты, миокардиты, облитерирующий эндартериит, гемиплегии, пролежни, острая почечная недостаточность). После перенесенной болезни могут сохраняться стойкие нарушения слуха, зрения, развиться облитерирующий эндартериит. Из вторичных осложнений нередки пневмонии стафилококковой или пневмококковой природы.



Диагноз.

В типичных случаях в эндемических очагах болезнь может быть диагностирована или заподозрена по клинико-эпидемиологическому симптомокомплексу. В качестве серологических тестов при тяжелом течении относительное диагностическое значение имеет реакция Вейля-Феликса с протейными антигенами OX¹⁹ и ОХ², так как диагностические титры выявляются между 10-15-м днями болезни (при легкой форме болезни реакция отрицательна). Более достоверной является РСК в постановке ее с антигеном из риккетсий Риккетса — в положительных титрах она появляется со 2-й недели и сохраняется 6-8 лет. У больных пятнистой лихорадкой Скалистых гор серологические реакции, в частности, РСК, могут быть положительными с другими риккетсиозными антигенами клещевой группы и не бывают перекрестными с антигенами из риккетсий Провачека, Музера и Бернета. При применении высокоочищенных корпускулярных антигенов этого дефекта РСК можно избежать. Наиболее точная лабораторная диагностика осуществлялась прежде выделением возбудителя болезни из крови больных при заражении морских свинок или исследованием биоптатов из элементов сыпи. В настоящее время широко используется РНИФ рекомендованная ВОЗ в 1993 г. Имеются сообщения о разработке и эффективном использовании специфической ПЦР.



Лечение.

Наиболее эффективным этиотропным препаратом является тетрациклин, который назначают внутрь по 0,5 г 4 раза в сутки в течение 5-7 дней, при тяжелых формах в течение первых суток антибиотик лучше вводить парентерально. Учитывая частое появление выраженного тромбогеморрагического синдрома, необходимо введение гепарина (по 40 000 - 60 000 ЕД в сутки), лучше капельно в 5% растворе глюкозы. При развитии инфекционно-токсического шока проводят соответствующие терапевтические мероприятия.


Прогноз.

Пятнистая лихорадка Скалистых гор является одним из наиболее тяжелых риккетсиозов. Злокачественные формы пятнистой лихорадки Скалистых гор отмечаются в северо-западных штатах США (Монтана, Вайоминг, Айдахо, Вашингтон) и в Бразилии (бразильский сыпной тиф, тиф Сан-Пауло). Даже при использовании для лечения антибиотиков летальность все еще достигает 8%.



Профилактика пятнистой лихорадки Скалистых гор

Профилактика осуществляется двумя способами:

1) борьбой с клещами, как резервуаром и переносчиками риккетсий;

2) ранним назначением антибиотиков тетрациклинового ряда при появления лихорадки или ухудшения состояния у пациентов, подвергшихся нападению клещей.

Вакцинация не представляется рациональной из-за отсутствия лицензированной коммерческой вакцины и неопределенности круга лиц, подлежащих вакцинации (отсутствие напряженных эндемических очагов).]]> Риккетсиозы человека serg Tue, 12 Oct 2010 12:40:48 +0400 https://encephalitis.ru/index.php?newsid=2121 https://encephalitis.ru/index.php?newsid=2121 Риккетсиозы человека (руководство для врачей) Лобан К.М., Лобзин Ю.В., Лукин ЕЛ. Москва-Санкт-Петербург, 2002 г. Клещевой сыпной тиф Северной Азии — острая инфекционная болезнь, вызываемая R. sibirica, которые передаются иксодовыми клещами. Характеризуется доброкачественным течением, наличием первичного аффекта, увеличением и болезненностью регионарных лимфатических узлов, распространенной полиморфной сыпью. Риккетсиозы человека (руководство для врачей)
Лобан К.М., Лобзин Ю.В., Лукин ЕЛ.
Москва-Санкт-Петербург, 2002 г.

Глава 5

Клещевой сыпной тиф северной Азии
История изучения клещевого сыпного тифа северной Азии
Распространение клещевого сыпного тифа северной Азии
Этиология
Эпидемиология
Патогенез и патологическая анатомия
Клиника
Осложнения
Диагностика
Лечение клещевого сыпного тифа северной Азии и прогноз


Клещевой сыпной тиф северной Азии

(син.: клещевой риккетсиоз, клещевой риккетсиоз Сибири, клещевой риккетсиоз Северной Азии, приморский клещевой риккетсиоз, клещевая лихорадка Северной Азии, сибирский клещевой сыпной тиф, биробиджанский клещевой риккетсиоз, дальневосточная сыпная клещевая лихорадка, восточный сыпной тиф, клещевой сыпной тиф Азии; rickettsiosis sibirica, ixodo-rickettsiosis asiatica — лат.; sibirian tick typhus, tick-borne rickettsiosis of North Asia — англ.)

Клещевой сыпной тиф Северной Азии — острая инфекционная болезнь, вызываемая R. sibirica, которые передаются иксодовыми клещами. Характеризуется доброкачественным течением, наличием первичного аффекта, увеличением и болезненностью регионарных лимфатических узлов, распространенной полиморфной сыпью.


История.

Впервые болезнь выявлена в нашей стране в 1934-1935 гг. на Дальнем Востоке военным врачом Е. И. Миллем и описана им в 1936 г. под названием «клещевая лихорадка Приморья». Независимо от него сотрудниками Дальневосточного института эпидемиологии и микробиологии Н. И. Антоновым и А. Г. Найштатом болезнь была описана в 1936-1937 гг. под названием «сыпная клещевая лихорадка» и «дальневосточная сыпная клещевая лихорадка». Позже, на основании наблюдений 11 больных в районе Владивостока в 1935 и 1936 гг., об этой же болезни писал С. Федукович (1938), но под названием «тропический тиф», чем автор подчеркивал близость ее к японской речной лихорадке — цуцугамуши. Наконец, подобного рода болезнь, начиная с 1935 г., была отмечена в Красноярском крае.

Все указанные авторы, связывая появление болезни с укусами клещей, отмечали остроциклический характер клинической картины с высокой температурой тела и наличием своеобразной сыпи, первичного аффекта на месте укуса клещей, регионарного лимфаденита, изменений в центральной нервной системе. В 1938 г. направленная Народным комиссариатом здравоохранения СССР в Красноярский край экспедиция научных работников Всесоюзного института экспериментальной медицины во главе с М. К. Кронтовской установила риккетсиозную этиологию болезни. Возбудитель ее был выделен из крови больных в 1938 г. О. С. Коршуновой и оказался тогда первой открытой в нашей стране патогенной для человека риккетсией. Было установлено также резервирование возбудителя среди диких мышевидных грызунов — длиннохвостых сусликов, узкочерепных полевок и крыс, выяснена роль паразитирующих на них спонтанно зараженных пастбищных клещей Dermacentor nuttali в передаче риккетсий человеку, установлена эндемичность заболеваемости, наконец, дано название болезни «клещевой сыпной тиф». М. К. Кронтовская отождествляла описанную болезнь с лихорадкой цуцугамуши. В 1939 г. Н. В. Сергеев с соавторами достаточно полно изучил клиническую картину, характер изменений нервной системы и крови, а также серологическую диагностику болезни. В 1940 г. И. В. Давыдовский опубликовал первые материалы по патогистологии кожных поражений, изученных им в биопсированных кусочках кожи больных из элементов экзантемы и области первичного аффекта, и подчеркнул близость выявленных изменений с таковыми при среднетяжелых формах эпидемического сыпного тифа.

В 1940 г. новая экспедиция, опять же под руководством М. К. Кронтовской, провела большую работу по изучению очага болезни в Хабаровском крае. В этот период большую роль в изучении клещевого риккетсиоза сыграли работы Е. Н. Павловского о природной очаговости трансмиссивных болезней человека. С 1941 по 1949 г. были выявлены новые очаги болезни в Приморском крае, в Читинской области, в Алтайском крае, в Кемеровской и Иркутской областях, в Киргизии и новые виды переносчиков возбудителя — Dermacentor marginatus, Dermacentor pictus, Dermacentor silvarum, Haemaphysalis concinna, Haemaphysalis punctata — с трансовариальной передачей его. Установлено также, что хранителями риккетсий являются не только названные клещи, но и многие виды мелких грызунов — полевка, полевая мышь, крыса, хомяк, бурундук и др. С. П. Алфеева (1949) представила материалы по патоморфологическому исследованию органов и тканей, в особенности головного мозга, при экспериментальной инфекции у морской свинки. Исключительно важными в этот период изучения болезни явились исследования Е. М. Голиневич, которая при идентификации алтайского и красноярского штаммов возбудителя в 1948 г. установила принадлежность его к роду возбудителей пятнистых лихорадок в связи с внутриядерным паразитированием. Она же установила и иммунологическую близость его (но не идентичность!) к возбудителю марсельской лихорадки — R. conorii. Антигенную самостоятельность R. sibirica подтвердили в дальнейшем Bell и Stoenner (1960).


Распространение.

В течение последних 60 лет хорошо изучен ареал данного риккетсиоза как природноочаговой инфекционной болезни. Очаги болезни установлены на 16 административных территориях юга Сибири и Дальнего Востока (Н. В. Рудаков с соавт., 1998), в Приморском, Хабаровском и Красноярском краях, в Читинской, Иркутской областях, Бурятской, Тувинской и Якутской-Саха республиках, Алтайском крае, Киргизии, на некоторых островах Южного Приморья и Японского моря, на одном из полуостровов Южного Приморья, в Новосибирской и Тюменской областях, в Хакасии. Кроме этого, Е. Н. Бартошевич (1952-1954) и Д. С. Архангельский (1955) констатировали очаги болезни в Алма-Атинской области, в некоторых районах Восточного и Северного Казахстана и в Кзыл-Ординской области, Армении, в прикопетдагских районах Туркмении, в восточной части Монголии. Обобщающие сведения по ареалу ее в Восточной Сибири представлены Ю. В. Мирончуком и соавт. (1970). R. sibirica обнаружены в Китае, Пакистане и Таиланде.



Этиология.

Возбудитель клещевого сыпного тифа Северной Азии Rickettsia sibirica Zdrodovski et Golinevich, 1948, — относится к семейству Rickettsiaceae, роду Rickettsia. Подобно другим возбудителям клещевых пятнистых лихорадок, он локализуется не только в цитоплазме клеток, но и в ядре, где обычно образуются заполняющие часть или почти все ядро плотные колонии (1-3 в ядре), в то время как в цитоплазме риккетсий располагаются по одиночке или небольшими группами. Данный возбудитель занимает самостоятельное место в группе возбудителей клещевой пятнистой лихорадки, но по своей антигенной структуре, цитоморфологическим особенностям, иммунологической и молекулярной характеристике он близок к R. rickettsii и R. conorii. R. sibirica, как и другие патогенные риккетсий, характеризуется выраженным плеоморфизмом с наличием всех форм, установленных и у риккетсий Провачека. Хорошо окрашивается фуксином при окраске по Здродовскому в рубиновый цвет и по Романовскому-Гимзе — в пурпурный цвет; в том и другом случае окраска их более интенсивна, чем у риккетсий Провачека и риккетсий Музера. Как и другие риккетсий, возбудитель хорошо сохраняется во внешней среде при низких температурах — 30°С и ниже (до 3 лет). Длительное время сохраняется в высушенном состоянии, что и используется в практике для консервации риккетсий.

По результатам протеиновой и геномной идентификации все 23 штамма R. sibirica, выделенные в 1946-1989 гг. в различных регионах России, эндемичных по данному риккетсиозу, от больных людей и разного вида иксодовых клещей, были идентичны (Eremeeva et al., 1994) референтному штамму К-1 (246), изолированному в 1945 г. из клещей D. nutalli в Красноярском крае.

Размножение риккетсий клещевого риккетсиоза осуществляется внутриядерно путем поперечного деления с образованием кокковидных и палочковидных форм. И. Н. Кокорин и Н. Н. Рыбкина показали, что в процессе внутриядерного размножения, также как и R. conorii, они обладают активной подвижностью, усиливающейся после деления, имеют две фазы развития — вегетативную (делящуюся и подвижную) и покоящуюся (неподвижную). У подвижных форм имеются жгутикоподобные образования. В составе R. sibirica имеется общий с протеем ОХ¹⁹ антиген.



Эпидемиология.

Клещевой риккетсиоз является типичным природноочаговым зоонозом. Резервуаром риккетсий в природе являются не менее 30 видов различных мелких диких грызунов — суслики, полевая и лесная мыши, домовая мышь, хомяки, бурундуки, серые крысы, пеструшки, дальневосточная и красно-серая полевка. Передача инфекции от грызуна к грызуну осуществляется иксодовыми клещами различных видов, обитающих в различных ландшафтных зонах и в связи с этим имеющих определенный территориальный ареал.

Установлена роль следующих иксодовых клещей в передачи возбудителя клещевого риккетсиоза: Dermacentor nuttalli (Красноярский край, Иркутская и Читинская область, Хакасия, Тувинская Республика, Монголия), Dermacentor silvarum (Хабаровский и Приморский края, Кемеровская, Новосибирская и Тюменская области), Haemaphysalis concinna (Хабаровский и Приморский края), Dermacentor marginatus (Алтайский край, Северный и Восточный Казахстан, Алма-Атинская область, Киргизия — Иссык-Кульская котловина, Новосибирская и Тюменская области, Армения), Haemaphysalis punctata (Киргизия — Иссык-Кульская котловина, Казахстан — Алма-Атинская область), Н. japonica douglasi (Приморский край), Rhipicephalus sanguineus (Армения) и некоторые другие, — Ixodes plumbeum, Ixodes apronopharus (Северный Казахстан), Ixodes persulcatus (Новосибирская область) и Rh. Schulzei (Северный Казахстан). В последнее время установлено участие в хранении R. sibirica и других иксодовых клещей, в Туркмении — Hyalomma asiaticum, H. dromedarii, H. detritum, H. plumbeum, H. anatolicum excavatum и Rh. turanicus. Однако ведущая роль в передаче инфекции и сохранении данной болезни как природно-очаговой играют клещи рода Dermacentor, в особенности — D. nuttalli. В очагах их обитания показатель заболеваемости среди людей составляет от 71,3 до 317 на 100.000 населения, иммунная прослойка населения колеблется от 30,6 до 77,3%, а зараженность клещей риккетсиями достигает 23%.

Не только взрослые клещи, но и нимфы клещей D. nuttalli, наряду с имаго могут участвовать в передачи человеку R. sibirica. В пользу этого говорят такие факты, как способность нимф нападать на человека для кровососания и некоторый подъем заболеваемости в ряде районов Иркутской области и Красноярского края в августе, когда роль взрослых клещей исключается, т. к. осеннее нарастание численности их отмечается в конце августа и сентябре, а численность нимф достигает максимума в конце июля — начале августа. Риккетсий в клещах передаются трансовариально, что обусловлено развитием их в генеративных органах клещей — в семенниках и яичниках. Благодаря этому обстоятельству клещи являются не только передатчиками инфекции, но и резервуаром ее, причем более существенным, чем грызуны, т. к. сохранение риккетсий в клещах длительное — до 5 лет с последовательной передачей потомству, вплоть до четвертого поколения. В то же время зараженность теплокровных грызунов кратковременная и ограничивается лишь одним сезоном.

Передача риккетсий от клещей к грызунам-реципиентам осуществляется при кровососании через слюнные железы клещей, где риккетсий развиваются так же, как и в эпителии кишечника, семенников и яичников. Так и происходит циркуляция риккетсий в природе в биоценозной цепи: грызун -> клещ -> грызун.

Человек инфицируется во время нахождения его в местностях естественного обитания клещей (степи, поля, луга, кустарники и т. д. ) при нападении на него зараженных риккетсиями голодных самок (или нимф D. nuttalli и Haemaphysalis concinna). Клещи могут также нападать на человека и проникать в его жилье в тех случаях, когда они заносятся домашними животными, в частности рогатым скотом, из
мест их обитания, что также наблюдается только в пределах данного природного очага. Наибольшая «нападающая» активность клещей в их природных очагах имеет место в весенне-летнее время — с конца апреля, в течение мая и июня. Этим обстоятельством определяется сезонность клещевого риккетсиоза и наибольшая заболеваемость людей в большинстве районов нашей страны в мае-июне (от 80 до 87,6% больных). На Дальнем Востоке максимум заболеваемости падает на июль-август — 86,1%, в Красноярском крае — на май-июнь — 78,8%. Некоторые авторы наблюдали незначительную вторую волну повышенной заболеваемости в сентябре, что связывается с появлением взрослых клещей новой генерации. Восприимчивость и чувствительность к R. sibirica низкая, что расценивается как следствие многократной иммунизации населения в природных очагах микродозами возбудителя. М. С. Шайман (1973) утверждает, что иммунная прослойка населения, благодаря распространенной латентной иммунизации маловирулентными и авирулентными штаммами риккетсий, составляет 70%. Подтверждением этой концепции является то, что заболеваемость среди вновь прибывающих в эндемические очаги выше, чем среди постоянных жителей.

Заболеваемость носит спорадический характер и встречается преимущественно среди взрослых, но не редки случаи болезни и у детей, в том числе в возрасте до года и среди лиц пожилого возраста. Групповая заболеваемость или небольшие вспышки болезни редки. Болезнь регистрируется среди сельского населения, но могут быть случаи ее и среди городских жителей, работающих в эндемических очагах. В этом отношении весьма показательны данные М. М. Лысковцева, который диагностировал клещевой сыпной тиф у 40,7% жителей города (из 248 наблюдавшихся им больных), причем заражение их было целиком связано с пребыванием в сельских местностях или пригородах — полевыми работами, огородничеством, прогулками и отдыхом за городом. И лишь в редких случаях клещи заносились в дома горожан с цветами, хворостом или на одежде. Мы наблюдали несколько больных из студенческих строительных отрядов, работавших в свое время на целинных землях Алтайского края во время летних каникул. От человека человеку инфекция не передается.

Резко увеличившиеся контакты людей с клещами в их природных ареалах, особенно с освоением необжитых территорий под садовые и садово-огородные участки, привели к значительному возрастанию заболеваемости инфекциями, связанными с клещами: клещевым энцефалитом, бореллиозом (болезнь Лайма) и клещевым сыпным тифом. Так, если в РФ за 1979-1991 гг. было зарегистрировано 11 334 случая клещевого риккетсиоза (в среднем — 872 случая ежегодно), то несколько большее количество заболеваний (11 809 случаев) учтено за последние 5 лет (1994-1998 гг.) при средней ежегодной заболеваемости в 2362 случая. Показатель относительной заболеваемости достиг величины 1,6-1,7 на 100 тыс. населения.

Описывая эпидемиологию клещевого риккетсиоза Северной Азии в Восточной Сибири, Ю. В. Мирончук и соавт. (1969-1970) обращают внимание на то, что в целом в этом районе страны, куда входит Красноярский край, Тувинская, Бурятская и Якутская-Саха республики, а также Иркутская и Читинская области, ежегодно регистрируются до 500-600 больных. При этом наибольшая заболеваемость отмечается в Красноярском крае и Иркутской области — 4-17,5 на 100.000 населения с колебаниями этого показателя в ряде районов в различные годы от 1 до 244. М. С. Шайман и соавт. (1971) собрали материалы по эпидемиологии данного риккетсиоза в Красноярском крае за 1936-1967 гг. и отметили, что за это время в крае зарегистрировано 10634 больных. В Бурятской же и Тувинской республиках и Читинской области регистрируются лишь единичные случаи — от 0,29 до 1,8 на 100.000. Заражение человека в естественных условиях осуществляется только трансмиссивно во время укуса клеща, когда из слюнных желез, в эпителии которых развиваются риккетсий, возбудитель вместе со слюной попадает в ранку. Иногда заражение может произойти при втирании риккетсий в ранку кожи или в слизистые оболочки глаз. Г. П. Сомов и соавт. (1958) описали случаи внутрилабораторного заражения после того, как на ранку руки попало содержимое пробирки с взвесью риккетсий.



Патогенез и патологическая анатомия.

Патогенез клещевого сыпного тифа Северной Азии в определенной мере представлен в трудах И. В. Давыдовского (1940), Г. И. Феоктистова (1958), М. М. Лысковцева (1963), Р. Я. Киреевой (1974) и некоторых других авторов. Принципиально он идентичен патогенезу эпидемического сыпного тифа, но отличается более доброкачественным течением. В частности, на месте проникновения возбудителя в организм человека у большинства больных появляется первичный аффект, где происходит развитие и размножение риккетсий. Отсюда возбудитель проникает по лимфатическим путям в регионарные лимфатические узлы с развитием регионарного лимфангоита и регионарного лимфаденита, что во времени совпадает с развитием первичного аффекта. Первичный аффект и регионарный лимфаденит рассматриваются И. В. Давыдовским как «первичный комплекс» с проявлением защитных механизмов макроорганизма, в частности с выраженной фагоцитарной активностью клеточных элементов.

Из области регионарно пораженных лимфатических узлов риккетсии проникают в кровь, а затем — в эндотелий сосудов, где развиваются и вызывают следующую стадию процесса — риккетсиемию и токсикоз, которые сохраняются в течение всей болезни, ведут к свойственным для них функциональным и морфологическим изменениям сосудистого аппарата и центральной нервной системы, как и при эпидемическом сыпном тифе, но выраженных в меньшей степени. К концу лихорадочного периода количество риккетсий в крови резко падает, и с нормализацией температуры они уже не выявляются. Наряду с лимфогенным заносом, возбудитель может проникать также непосредственно из места внедрения его в кровь с последующей гематогенной диссеминацией, о чем свидетельствует отсутствие у некоторой части больных как первичного аффекта, так и регионарного лимфаденита.

Патогистологические исследования кожных изменений при клещевом сыпном тифе Северной Азии свидетельствуют об адекватности сосудистых изменений при этой болезни таковым при эпидемическом сыпном тифе. Однако при этом все авторы отмечают меньшую выраженность их, в частности, отсутствует некроз сосудистой стенки, редко наблюдаются тромбозы и кровоизлияния, т. е. менее выражена наклонность к развитию деструкции сосудов. А. П. Авцын выявил у одного умершего скудные пролиферативные явления со стороны микроглии, в том числе и узелки, но более выраженными были пролиферативно-десквамативные изменения эндотелия сосудов. Именно преобладанием пролиферативных изменений в сосудах органов и тканей над деструктивными объясняется сравнительно легкое течение болезни, крайняя редкость геморрагических превращений сыпи и редко наблюдаемые летальные исходы болезни, что связывается с меньшей вирулентностью возбудителя клещевого сыпного тифа по сравнению с риккетсиями Провачека.

Как и при эпидемическом сыпном тифе, важная роль в патогенезе клещевого риккетсиоза принадлежит паразитированию самих риккетсий в эндотелии сосудов с развитием специфического гранулематоза и развитию токсикоза. Особенностью патоморфологии клещевого сыпного тифа является то, что на первом месте по выраженности и степени поражения сосудов стоит кожа, а затем уже идет головной мозг, в то время как и при эпидемическом сыпном тифе — наоборот. Например, В. А. Никонов в срезах из продолговатого мозга, а также сердца и надпочечников двух умерших от клещевого риккетсиоза больных не выявил заметной пораженности их. Тем не менее, в эксперименте на морских свинках в головном мозге отмечено формирование гранулем с участием глиозных элементов; нередко имеют место и изменения ганглиозных клеток в виде набухания, вакуолизации протоплазмы, пикноза ядра с оттеснением его к периферии; сморщивание и распад нервных клеток выявляются редко; мягкие мозговые оболочки отечны, умеренно гиперемированы.

Особого внимания заслуживают морфологические изменения в первичном аффекте и в регионарных лимфатических узлах. Место укуса клеща уже через несколько часов представляет собой воспалительно-некроический очаг, плотный на ощупь. Некротический процесс в очаге распространяется на эпидермис, сосочковый и ретикулярный слои кожи. Клеточный детрит очага состоит из большого количества полинуклеаров, находящихся в стадии распада.

Со стороны сосудов отмечается периваскулярная инфильтрация из лимфоидных, гистиоцитарных и полиморфноядерных элементов, набухание эндотелия сосудов, тромбирование их и деструкция. Выражены явления пролиферативно-деструктивного тромбоваскулита. Обратное развитие первичного аффекта происходит путем рассасывания в очаге воспаления и заполнения некротического дефекта вновь образующимися клетками с последующим ороговением их. В цитоплазме клеток и в экссудате в месте возникновения первичного аффекта находят риккетсий. Реакция в регионарных лимфатических узлах состоит в гиперплазии фолликулов с отеком ткани, появлением в синусах десквамированного эпителия и лимфоцитов. В сосудах узлов выявляются те же характерные изменения, что и в других органах.

В патогенезе клещевого сыпного тифа важное значение и несомненно большее, чем при эпидемическом сыпном тифе имеет аллергический компонент, что клинически выявляется преобладанием папулезных элементов сыпи, в наличии артралгий и даже артритов с припуханием и покраснением суставов, в раннем появлении во время болезни, и особенно с началом выздоровления, эозинофилии, иногда даже значительной. Объяснение этому факту следует искать в том, что риккетсий и эйкозаноиды (кинины, фактор некроза опухоли и др. ) находятся в первичном аффекте и в регионарных лимфатических узлах, благодаря чему повышается чувствительность организма, что и проявляется развитием болезни. Имеются все основания считать, что именно вследствие развития и размножения риккетсий в первичном аффекте и регионарных лимфатических узлах и в связи с ранней аллергизацией организма при клещевом риккетсиозе инкубационный период короткий.

Что касается паренхиматозных органов, то экспериментально в них всегда диффузно выявляются гиперемия и периваскулярные инфильтраты. В сердечной мышце, кроме того, наблюдаются набухания мышечных волокон, исчезновение поперечной исчерченности, мелкая зернистость и иногда глыбчатый распад. В легких на фоне сосудистых изменений отмечаются мелкие очаги пневмонии и признаки ателектаза. В печени характерна жировая и белковая дистрофия, а в почках — белковая дистрофия, неравномерное увеличение и разрыхленность мальпигиевых клубочков, зернистость эпителия мочевых канальцев. Корковый слой надпочечников обедняется липоидами. В селезенке очень часто обнаруживается гиперплазия фолликулов.

Важным фактором в патогенезе клещевого риккетсиоза является иммунологическая перестройка организма, вследствие чего создается прочный иммунитет и наступает выздоровление больных. Повторная заболеваемость клещевым сыпным тифом Северной Азии не наблюдается, что подтверждено и экспериментально. Местное население болеет клещевым риккетсиозом в меньшей степени, чем приезжие, что объясняется наличием у аборигенов иммунитета, возникающего в основном в результате перенесенной бессимптомной инфекции.

Иммунологические исследования с помощью реакции связывания комплемента, РИГА и РНИФ и перекрестного иммунитета на морских свинках показали, что при клещевом риккетсиозе создается перекрестный иммунитет к возбудителям марсельской лихорадки (R. conorii) и пятнистой лихорадки Скалистых гор (R. rickettsii), но при этом гомологичные титры несколько выше гетерологичных. У животных, перенесших клещевой риккетсиоз, создается прочный иммунитет к повторному заражению R. sibirica, а также R. conorii и содержатся антитела, нейтрализующие гомологичный и гетерологичный токсины.

Итак, патогенез клещевого сыпного тифа близок к таковому при эпидемическом сыпном тифе. Принципиально соглашаясь с В. А. Никоновым (1958) в этом отношении, мы считаем возможным выделить в общей патогенетической цепи следующие фазы или звенья:

1) внедрение риккетсий в организм человека трансмиссивным или инокуляционным путем;
2) адаптация и паразитирование риккетсий в клетках эндотелия сосудов в месте внедрения и в регионарных лимфатических узлах с образованием первичного аффекта и регионарного лимфаденита;
3) диссеминация риккетсий через циркуляторную систему и дальнейшее диффузное поражение эндотелия, с образованием специфических гранулем в артериолах, капиллярах, прекапиллярах и венулах;
4) риккетсиемия со снижением тонуса периферических сосудов, паралитической гиперемией и замедлением тока крови;
5) диффузной занос возбудителя в органы и ткани;
6) развитие реактивно-аллергических реакций организма;
7) иммунологическая перестройка организма;
8) реконвалесценция.



Клиника.

Описание ее хорошо представлено в трудах многих авторов, в особенности Н. В. Сергеева (1944), Г. М. Цыганкова ^1948), Г. И. Феоктистова (1958,1962), Р. Я. Киреевой (1962,1974), А. И. Беллендира и соавт. (1970) и др. Как и другим риккетсиозам, клещевому сыпному тифу Северной Азии свойственна цикличность течения. С учетом особенностей симптоматики болезни и длительности ее большинство клиницистов выделяют три периода: 1) начальный, или доэкзантемный, период — первые 2-4 дня болезни; 2) разгар болезни длительностью 3-7 дней — от момента появления сыпи до окончания лихорадочного состояния и 3) период выздоровления — от начала нормализации температуры тела и угасания всех признаков болезни до полного восстановления гомеостаза организма.

Инкубационный период, как первая фаза инфекционного процесса при клещевом сыпном тифе, колеблется в пределах 3-7 дней, редко превышает 7 дней и, как исключение, бывает более 10 дней. Наименьшим сроком инкубационного периода является 24 ч, а наибольшим — 14 дней. А. И. Беллендир и соавт. (1970) отметил у 61 больного инкубационный период от 2 до 15 дней. Этот период клинически ничем не манифестируется, кроме появления на месте укуса клеща первичного аффекта и регионарного лимфаденита, где, как известно, риккетсий размножаются. Больной не испытывает каких-либо субъективных ощущений, так как укус клеща совершенно безболезненный, что обусловливается выделением клещами со слюной анестизирующего вещества (Павловский Е. Н., 1947,1948). Развивающийся затем первичный аффект и регионарный лимфаденит также почти не сопровождаются болевой реакцией. Поэтому указанные изменения в большинстве случаев просматриваются больными и обнаруживаются только во время осмотра врачами, когда развиваются другие, более выраженные клинические симптомы болезни.

У боль шинства больных (около 80%), как и при эпидемическом сыпном тифе, болезнь начинается остро, обычно без продромальных явлений, с повышения температуры тела и появления головной боли, чувства жара с ознобом, некоторой потливости, болей во всем теле, в том числе в суставах и мышцах, в пояснице (в 62,5% случаев), общей слабости иногда катара верхних дыхательных путей, нарушения сна, ухудшения аппетита. Рвота, головокружение, шум в ушах, светобоязнь и боли при движении глазных яблок встречаются редко, но у детей чаще, чем у взрослых. Нарастающая слабость вынуждает больных уже к концу первых — началу вторых суток лечь в постель. Умеренно нарастают все симптомы болезни. И только озноб и потливость, которые никогда не бывают выраженными, наблюдаются в первые дни и затем исчезают. Продромальные явления отмечаются у небольшой части больных (не более чем у 15%) в виде общего недомогания, быстрой утомляемости, неопределенных мышечных болей, познабливания в течение 1,5-3 сут.

Температура тела повышается до высоких цифр (39-40°С) в первые 2 сут или реже — в виде лестницеобразного подъема в течение 3 дней. Качественно она представляется в основном постоянной, ремиттирующий тип встречается не часто. Снижение температуры происходит обычно литически, напоминая при этом урезанную амфиболу при брюшном тифе, или по типу укороченного лизиса. Иногда бывает и критическое падение температуры с последующим субфебрилитетом. Длительность лихорадочного периода зависит от тяжести болезни и колеблется в больших пределах — 1-20 дней, но чаще определяется в 7-12 дней. Продолжительность лихорадки при легких формах в среднем равна 6,5 дням, при среднетяжелых — 9,5 и при тяжелых формах — 11,7 дням, а средняя для всех 248 больных — 8,6 дня (М. М. Лысковцев, 1963). У детей он короче. Р. Я. Киреева (1974) у 86% больных (из 472) отметила продолжительность лихорадочного периода в 6-15 дней. Некоторые авторы сообщали о редкой возможности повторного кратковременного повышения температуры тела — от 2 до 5 дней после нескольких дней апирексии, что, конечно, не связано с рецидивами, так как последние при данной болезни не бывают, а скорее всего в таких случаях речь идет о труднодиагностируемых легочных осложнениях. Наблюдаемые при эпидемическом сыпном тифе температурные врезы между 4-м и 5-м (первый врез) и иногда между 8-м и 9-м днем болезни для клещевого риккетсиоза малохарактерны, но все же отмечаются.

Окраска кожи туловища, конечностей и видимых слизистых оболочек при клещевом риккетсиозе не изменена. Кожа суховатая, за исключением первых дней, когда у некоторых больных отмечается небольшая потливость и влажность ее. Лицо у большинства больных гиперемировано и несколько одутловато, что выявляется уже с 2-3-го дня болезни. Редко наблюдается гиперемия кожи шеи и груди, а также гиперемия слизистой оболочки полости рта. Гиперемия же слизистой оболочки мягкого нёба, язычка и миндалин наблюдается почти постоянно, иногда даже с наличием энантемы по краю дужек у основания язычка. Бывает также и herpes labialis. В период разгара болезни отмеченные изменения слизистых оболочек глаз, мягкого нёба и зева становятся более выраженными.

Наиболее постоянными и потому наиболее типичными изменениями кожи являются первичный аффект и своеобразная экзантема — важнейшие среди кардинальных симптомов при клещевом риккетсиозе. По внешнему виду первичный аффект, никогда не развивающийся от укуса незараженных клещей, представляет собой плотноватый инфильтрированный участок кожи коричневого или бурого цвета с некротическим участком или западающей язвочкой в центре, покрытой темно-коричневой корочкой.

Первичный аффект возвышается над поверхностью кожи в виде низкого конуса с широким основанием.

Периферическая часть аффекта окружена венчиком гиперемированной кожи, края которого неровные, иногда здесь могут высыпать мелкие везикулы. Отек почти не наблюдается, а если он и бывает, то скорее всего обусловливается вторичной инфекцией. В таких случаях при пальпации отмечается болезненность, которая обычно отсутствует или бывает очень слабой. Размеры первичного аффекта варьируют от 2-3 мм до 2-3 см в диаметре, но могут быть и более мелкие, что затрудняет их выявление.

Частота данного признака болезни, по наблюдениям отдельных авторов, различная: от 66,5-76,6 до 99,8 и даже 100%. Такая разноречивость фактических данных свидетельствует о том, что выраженные изменения на месте укуса клеща встречаются не всегда, часто они мало заметны и потому трудно выявляются. Этому способствует еще и тот общеизвестный факт, что место укуса клеща обычно остается незаметным для самих больных. Даже укол булавкой в область центра первичного аффекта не чувствителен для больных. Таким образом, хотя первичный аффект и относится к одному из наиболее постоянных и типичных признаков болезни, но отсутствие его не говорит еще против клещевого риккетсиоза. В таких случаях требуется прежде всего тщательное обследование больных, что весьма демонстративно показал М. М. Лысковцев, который у 86 больных из 139, отрицавших укусы клещей, обнаружил первичный аффект. Выявляется он, по данным одних авторов, чаще в области задней части шеи, волосистой части головы и плечевого пояса, по наблюдениям других — в области затылка, туловища и нижних конечностей, и волосистой части головы, туловища, головы и нижних конечностей и т. д. Все это свидетельствует о том, что «излюбленных» мест присасывания клещей не существует.

Рассасывание первичного аффекта и заживление дефекта ткани происходит к 9-20-му дню от начала болезни. На месте его длительное время может оставаться пигментация, шелушение кожи наблюдается редко.

Вторым важным и почти постоянным симптомом болезни является сыпь. Появляется она у 75,4-87% больных на 2-4-й день болезни; у некоторых больных встречается уже в первый день болезни (1,9-4,1%), а также на 5-6-й день (у 12,8% больных — по данным Р. Я. Киреевой, 1974). Вначале она появляется, как и при марсельской лихорадке, на конечностях и вскоре обильно покрывает туловище, лицо, шею, ягодичную область; обильнее всего она на коже туловища, конечностей и ягодиц. Стопы, в том числе подошвы, а также ладони поражаются редко. Высыпание не сопровождается зудом. По своему характеру сыпь полиморфная, состоит из различных первичных морфологических элементов — розеол и папул, которые имеют ярко розовый цвет на фоне обычно неизмененной кожи и несколько выступают над ней, особенно папулы. В первые 1-2 дня обычно высыпают розеолы и в меньшем количестве — папулы. В последующем большинство розеол превращаются в папулы; превращение их в петехии — редкое явление, наблюдаемое примерно у 3-5% больных, причем обычно это возникает при более тяжелом течении болезни. Несмотря на обилие сыпи, элементы ее не сливаются, имеют четкие контуры, но с несколько фестончатыми краями. Размеры розеол — 1-3 мм и папул — 4-10 мм. Некоторые папулы болезненны при пальпации, что, по-видимому, обусловливается вовлечением в процесс нервных окончаний при более выраженной воспалительной инфильтрации ткани. В период «цветения» сыпи — 3-5-й день от начала высыпания — элементы становятся пурпурно-красными с синюшным оттенком.

Обратное развитие сыпи проходит через стадию пигментации, лучше всего наблюдаемую на 5-7-й день с момента высыпания и остающуюся еще в первые дни периода реконвалесценции. Полностью она исчезает к 12-14-му дню от начала болезни, и редко — в более поздние сроки, причем раньше исчезает на лице и шее, затем на туловище и конечностях. На месте бывших элементов, особенно папул, может быть отрубевидное шелушение. У некоторых больных (около 3,3%) в периоде реконвалесценции, наблюдается подсыпание свежих элементов и даже в большом количестве одновременно с повышением температуры тела. Этот факт, а также раннее появление сыпи у большинства больных и преимущественно папулезный характер ее в период «цветения», свидетельствует о важности аллергического механизма в ее генезе, равно как и болезни в целом.

Наряду с первичным аффектом и характерной сыпью, к числу важных ранних и почти постоянных симптомов клещевого риккетсиоза относится регионарный лимфаденит, который целиком связан с первичным аффектом и появляется почти одновременно с ним. Г. И. Феоктистов отметил реакцию со стороны лимфатического аппарата у 85,8% больных. Размер увеличенных узлов — до 2,5 см. По консистенции они эластичны, подвижны, не спаяны между собой и с окружающими тканями. Кожа над ними не изменена. Умеренная болезненность наблюдается только в первые дни болезни. Лишь иногда развивается периаденит, приводящий к ограничению подвижности и усилению болезненности в области измененных узлов. Редко они достигают размеров 3 см и больше. Патологическая реакция может иметь место и со стороны лимфоузлов, территориально не связанных с местом укуса клещей, в частности бронхопульмональных и мезентериальных, что можно объяснить общей реакцией лимфатического аппарата на риккетсиемию. А это в свою очередь опять-таки говорит в пользу аллергизации организма при клещевом риккетсиозе.

Обратное развитие в пораженных лимфатических узлах происходит путем рассасывания. Нагноение и склерозирование их не свойственно данному процессу. Регионарный лимфаденит клинически выявляется в течение 15-18 дней. Морфологически констатируемые на участке от первичного аффекта до регионарно пораженных лимфатических узлов лимфангоиты клинически выявляются редко и рассматриваются некоторыми клиницистами как следствие воздействия в области первичного аффекта вторичной инфекции.

Изменения сердечно-сосудистого аппарата выражаются в раннем появлении брадикардии, отмечаемой всеми клиницистами, чаще относительной (70-80 ударов в минуту при температуре тела в 39-40°С), нередко и абсолютной — обычно в периоде реконвалесценции, когда пульс достигает 30—40 ударов в минуту. Патогенез этого факта следует искать в возбуждающем действии токсикоза на парасимпатический отдел нервной системы. На фоне брадикардии часто определяется и дикротия пульса. Учащение сердечных сокращений имеет место при тяжелом течении болезни. У отдельных больных регистрируется экстрасистолия. Другим характерным и ранним признаком нарушения функционального состояния сосудов при клещевом риккетсиозе является гипотония, которая в большей или меньшей степени отмечается у подавляющего большинства больных — до 95% и даже до 100% в течение всего периода болезни и даже в первые дни реконвалесценции, а в некоторых случаях она остается и к моменту выписки. Наиболее показательно снижение максимального давления. Параллелизм в снижении максимального и минимального давления наблюдается не часто.

Во все периоды болезни имеет место венозная гипотония. Тот факт, что гипотония выявляется с первых дней болезни, говорит о функциональном генезе ее и, несомненно, свидетельствует о сосудорасширяющем действии эйкозаноидов (кининов и др. факторов), поступающих в кровяное русло из пораженных риккетсиями эндотелиальных клеток. Вместе с тем, наиболее низкие показатели артериального давления (80-90 мм рт. ст. для максимального давления) на высоте болезни дают основание думать и о том, что в этот период ангиопаралитическое действие усугубляется поражением симпатического отдела нервной системы, а также, по-видимому, надпочечников, вследствие чего может развиваться в той или другой степени гипадреналинемия. Наряду с гипотонией у большей части больных отмечается снижение и пульсового давления до 25-35 мм рт. ст.

Указанные сосудистые нарушения ведут к замедлению, хотя и умеренному, скорости кровотока, что в свою очередь ведет к гипоксемии и в известной мере к гипоксии. В период реконвалесценции скорость кровотока нормализуется.

Поражение сердечной мышцы при клещевом сыпном тифе, как и при эндемическом, менее выражено, по сравнению с поражением сосудов. Тем не менее оно оказывает определенное влияние на гемодинамику и рассматривается как инфекционная миокардиодистрофия, а патологоанатомически — как интерстициальный миокардит. Процесс этот носит циклический характер и полностью обратим. Аускультативно такого рода нарушения манифестируются в виде приглушенности тонов сердца, особенно первого, в течение всего лихорадочного периода. Иногда на верхушке выслушивается нежный систолический шум. Границы сердца могут быть несколько расширены. Электрокардиографические исследования подтверждают указанные изменения в миокарде. Г. И. Феоктистов (1958), Р. Я. Киреева (1974) находили у больных изменения в ЭКГ в виде замедления ритма, изменения зубца Т, который в лихорадочном периоде снижен или даже находится на изолинии. Сниженной становится высота предсердного зубца Р, вплоть до сглаживания, иногда он даже отрицателен. Почти закономерно изменяется зубец R, характеризующий быстроту проведения возбуждения в желудочках: часто он снижен, может быть утолщен, расщеплен и т. д. Сравнительно нередко отмечаются признаки относительной коронарной недостаточности, соответствующие процессу диффузного нарушения кровообращения и определяемые по изменениям интервала S-T. Электрокардиографические данные свидетельствуют как о диффузном характере дистрофических изменений в миокарде, так и о возможности явлений острого миокардита. Эти изменения, несомненно, обусловлены интоксикацией и, следовательно, связаны с функциональными нарушениями коронарного кровообращения, а иногда и воспалительной очаговой реакцией.

Выявляемые изменения сердечно-сосудистого аппарата при клещевом сыпном тифе динамичны и почти полностью исчезают в периоде реконвалесценции, что отмечается физикально и электрокардиографически. Выписывать больных рекомендуется не ранее 10-го дня, а постельный режим соблюдать не менее 5 дней после установления нормальной температуры тела; после выписки также рекомендуется амбулаторное наблюдение за больными, длительный отдых лицам физического труда и перевод их на 3-4 недели на работу, не связанную со значительной физической нагрузкой.

Поражения сердечно-сосудистой системы при эпидемическом и клещевом сыпном тифе качественно сходны. Но, по данным всех клиницистов, интенсивность их при клещевом риккетсиозе меньше. Об этом свидетельствует, в частности, отсутствие у больных коллапсов на протяжении болезни, а также сравнительно быстрое течение периода реконвалесценции, что ставится в связь с меньшей пораженностью центральной нервной системы, особенно продолговатого мозга, а также надпочечников, с преобладанием в сосудах пролиферативных изменений над деструктивными. Гидроэлектролитные сдвиги, в том числе нарушение обмена калия, при этом незначительные и исчезают в период реконвалесценции.

По существу постоянны и нарушения центральной нервной системы при клещевом риккетсиозе. Головная боль появляется с первого дня и сохраняется упорной в течение всей болезни. Отсутствует она редко. Наиболее интенсивной, иногда мучительной и обычно диффузной она бывает в первые 5-6 дней. Наблюдаются случаи локальной головной боли — в затылочной, височной, лобной, теменной и височно-теменной областях. Примерно у трети больных или даже больше она сопровождается бессонницей или неспокойным прерывистым сном. С другой стороны, Г. И. Феоктистов считает бессонницу довольно характерным признаком болезни. В тяжелых случаях в ночное время головная боль усиливается, особенно при длительной бессоннице, и тогда появляется бредовое состояние со зрительными и слуховыми галлюцинациями. Однако это бывает редко и обычно в ночные часы. Бред всегда носит спокойный, тихий характер. Сознание, однако, почти никогда не нарушается. Часто отмечаются угнетения психики, адинамия и заторможенность. Возбуждение бывает редко и только в первые дни болезни. Амнестический синдром отсутствует.

Почти в виде исключения выявляются некоторые менингеальные симптомы: симптом Кернига и ригидность мышц затылка или же синдром менингизма. В таких случаях в спинномозговой жидкости выявляется некоторый плеоцитоз (до 30-50 клеточных элементов в 1 мкл) с преобладанием лимфоцитов, становятся положительными реакции Нонне-Апельта и Панди, повышается до 0,9 г/л белок. Более частым оказывается повышение давления в спинномозговом канале. Также редки и очаговые симптомы. Из них только в тяжелых случаях наблюдается тремор языка и симптом Говорова-Годелье. Поражение чувствительности относится к нечастым находкам. Однако гиперестезия кожи, боли в мышцах, пояснице, по ходу нервных стволов, в частности в местах выхода тройничного нерва, полирадикулоневриты у части больных имеют место. У некоторых больных в разгаре болезни понижается слух.

Об изменении тонуса вегетативной нервной системы свидетельствуют гиперемия лица, шеи и конъюнктив, некоторая потливость в начале болезни, в основном розовый или красный дермографизм, брадикардия, снижение артериального давления, адинамия. Как видно, с одной стороны, имеются симптомы, свидетельствующие о преобладании тонуса парасимпатического отдела вегетативной нервной системы (адинамия и заторможенность больных, брадикардия, гипотония), а с другой, — симптомы, обусловленные нарушением симпатической иннервации. Этот факт является несомненным свидетельством того, что в поражении центральной нервной системы при клещевом сыпном тифе Северной Азии ведущая роль принадлежит токсикозу и меньше — деструктивным изменениям в сосудах и гранулематозному процессу.

Поражение центральной нервной системы (всех ее отделов и функций) носят транзиторный характер, т. е. наблюдаются только в разгаре болезни и бесследно исчезают в периоде реконвалесценции с полной нормализацией функционального состояния ее.

Изменения других органов не отличаются особой выраженностью и, следовательно, не являются типичными. В частности, ни клинически, ни рентгенологически не удается обнаружить изменений со стороны легких; что же касается частых рентгенологических находок в виде расширения и уплотнения рисунка корня легкого, то это является следствием частого вовлечения в процесс не легочной ткани, а пригилюсных лимфатических узлов, что патогенетически свойственно данной болезни. Нередко имеют место катаральные явления верхних дыхательных путей и бронхов — до 12%, которые обычно оцениваются клиницистами как ларинготрахеобронхит и обусловливаются ангиопаретическим действием токсикоза. Одышка бывает только в тяжелых случаях и объясняется клиницистами действием этого же фактора на дыхательный центр.

Со стороны органов пищеварения у больных клещевым риккетсиозом, особенно при высокой температуре тела, отмечаются следующие симптомы: снижается аппетит, бывает тошнота и иногда рвота, понос, боли в животе. Рвота и понос чаще имеют место у детей. Язык обычно слегка обложен белым налетом и влажный; сухим он бывает только в тяжелых случаях. Живот при пальпации у всех больных мягкий и безболезненный, за небольшим исключением, когда определяется болезненность его, очевидно, связанная с увеличением мезентериальных узлов. Несколько снижается секреторная функция желудка. Часто у больных определяется увеличенная печень — от 50 до 75%, нередко с угнетением антитоксической функции ее и функции стабилизации коллоидного состава белков крови, а также выявляется гипопротеинемия при одновременном повышении глобулинов.

Селезенка увеличивается у 25-40% больных и определяется безболезненной и эластичной.

Изменения со стороны почек клинически не отмечаются. Может быть снижение диуреза, связанное с повышенной гидрофильностью тканей и задержкой ими хлорида натрия. Иногда определяется небольшая «лихорадочная» альбуминурия, в моче — клетки плоского эпителия и лейкоциты. Парадоксальная ишурия никогда не наблюдается.

Отмеченные изменения со стороны органов дыхания, пищеварения, мочеиспускания полностью ликвидируются с нормализацией температуры тела, но печень и селезенка могут быть увеличены, особенно селезенка, еще в течение 4-6 дней при нормальной температуре тела. Период выздоровления начинается за 2-3 дня до установления нормальной температуры, когда отмечается обратное развитие и угасание всех симптомов болезни, улучшение общего состояния больных. И только сыпь в виде пигментации «переживает» температуру тела, а у некоторых больных на фоне нормальной температуры к пигментации присоединяются свежие подсыпания папулезных элементов, о чем говорилось выше. С полной нормализацией температуры быстро восстанавливается до физиологической нормы функция организма в целом, его систем и органов. Однако в течение некоторого времени у больных остаются слабость, головокружение, приглушенность тонов сердца, особенно у лиц пожилого возраста. Сроки полного или почти полного восстановления физиологического равновесия организма при клещевом сыпном тифе заметно короче, чем при эпидемическом. Больные вскоре после нормализации температуры чувствуют себя хорошо и обычно настаивают на выписке. Реконвалесцентам показан постельный режим еще в течение 5 дней нормальной температуры, а выписка — не ранее 10-го дня от начала апирексии.

Течение болезни, как правило, доброкачественное и прогноз всегда благоприятный, даже у лиц старческого возраста. Никто из клиницистов не наблюдал летальных исходов, кроме В. А. Никонова, который сообщил о двух умерших еще в доантибиотический период, что составило 0,5% летальности. Автор подчеркивает, что осложнения или тяжелая интоксикация делают прогноз серьезным, но такая интоксикация, а также осложнения болезни встречаются редко. Г. П. Сомов утверждает, что клещевой риккетсиоз в Приморском крае отличается более легким течением, чем в Сибири и на Алтае, что выражается в укорочении лихорадочного периода, более низкой температурной реакции, менее выраженной интоксикацией.

Болезнь почти всегда протекает типично. Наряду с этим некоторые авторы выделяют и атипичные формы ее, хотя и редко регистрируемые. В таких случаях имеется в виду отсутствие сыпи при наличии укуса клеща, первичного аффекта и реакции со стороны регионарных лимфатических узлов. Считается, что при этом значительная часть риккетсий разрушается во входных воротах, поэтому в кровь попадает небольшое количество их и имеет место слабовыраженный токсикоз, благодаря чему не развивается соответствующий патогенетический комплекс со стороны сосудов. Наряду с этим, обращают на себя внимание материалы Г. Ф. Долгова и Г. М. Дутовой, которые провели исследования по серологической эпидемиологии клещевого риккетсиоза Северной Азии и пришли к заключению, что при данной болезни имеются бессимптомные формы инфекции, наличие которых также установил Г. П. Сомов (1966) в Приморском крае. Могут быть стертые формы, которые протекают с субфебрилитетом и без сыпи.

По тяжести течения болезнь подразделяют на легкую, среднетяжелую и тяжелую формы. Критериями такого подразделения служит общее состояние больных, высота температуры тела, длительность лихорадочного периода, интенсивность высыпания и характер сыпи. По М. М. Лысковцеву, легкая форма составила 23,8%, среднетяжелая — 70,2% и тяжелая-6%.

Легкая форма характеризуется следующими основными клиническими показателями: длительность лихорадочного периода не более 7 дней, температурная реакция не выше 38°С, незначительный общий токсикоз и удовлетворительное состояние больных, преимущественно розеолезный характер сыпи и умеренное количество ее, отсутствие осложнений. При среднетяжелой форме, наряду с первичным аффектом и регионарным лимфаденитом, лихорадочный период длится до 8-10 дней, температура тела колеблется в пределах 38-39°С, сыпь обильная, яркая, розеолезно-папулезная, общий токсикоз умеренно выражен, осложнения почти не встречаются. Тяжелая форма болезни характеризуется длительностью лихорадочного периода более чем в 10 дней с колебаниями температуры в пределах 39-4 Г С и выше, значительный токсикоз с выраженной симптоматикой со стороны центральной нервной системы и сердечно-сосудистого аппарата, обильной, преимущественно папулезной сыпью с наклонностью к геморрагическому превращению элементов, иногда выявляемыми менингоэнцефалитическими признаками и нередким развитием осложнений.

Что касается общей характеристики клинического течения отдельных периодов болезни, то она представляется следующей. В начальном периоде у больных с наиболее часто встречаемой среднетяжелой формой болезни (до 59-70%) появляются общетоксические симптомы: головная боль, нередко с бессонницей, боль в мышцах рук и ног, в суставах, иногда с припуханием их, слабость, плохой аппетит, может быть головокружение. Объективно определяется умеренная гиперемия лица и некоторая одутловатость его, гиперемия кожи и шеи и конъюнктив, горячая на ощупь кожа с возможной легкой влажностью. При тщательном осмотре у большинства больных выявляются первичный аффект и регионарный лимфаденит. Второй период болезни — разгар ее — характеризуется прогрессивным нарастанием названных выше общетоксических симптомов, а также появлением своеобразной, называемой даже некоторыми клиницистами «специфической», экзантемы, брадикардии и гипотонии, одышки у тяжелых больных, увеличением с 4-5-го дня болезни печени и селезенки у многих больных. Период реконвалесценции протекает всегда благополучно с быстрым обратным развитием всех симптомов. Однако с учетом остающихся еще в этот период у некоторых больных изменений со стороны сердца, которые расцениваются как инфекционная миокардиодистрофия, необходимо чаще использовать электрокардиографию и в зависимости от ее показаний строить лечебную тактику у постели больного, сроки соблюдения постельного режима и выписки.

Не установлено зависимости в течении болезни от пола больных, как это наблюдается при эпидемическом сыпном тифе. Возраст в этом отношении играет определенную роль, в частности заслуживают внимания особенности течения болезни у детей и у лиц пожилого возраста. Заболеваемость среди детей до 15-16 лет составляет 21-27% от общего числа заболевших. В целом проявление болезни у детей повторяет таковое у взрослых. Однако острое начало у них чаще, чем у взрослых, болезнь сопровождается рвотой и даже многократной: например, по М. М. Лысковцеву, у взрослых она имела место в 12% случаев, а у детей — в 32,8%. Быстрее повышается температура тела. Сыпь часто появляется в первые дни болезни, она очень обильная и распространяется на все части тела, в том числе на тыльную поверхность стоп и кистей рук и даже на ладони и подошвы. Геморрагическое превращение сыпи бывает редко, а первичные петехии вообще не отмечаются. У детей чаще наблюдаются боли в животе, связанные, как уже отмечалось, с реакцией со стороны мезентериальных лимфоузлов. Наряду с этим, реже выявляются изменения со стороны сердечно-сосудистого аппарата и центральной нервной системы, менее длителен лихорадочный период и в целом течение болезни легче. Многие клиницисты не регистрировали у детей тяжелых форм. Почти не наблюдаются и осложнения. Наоборот, у пожилых людей болезнь протекает в большинстве случаев сравнительно тяжело с выраженным токсикозом, высокой температурой тела, более длительной лихорадочной реакцией и более выраженным токсикозом центральной нервной системы; в периоде реконвалесценции у них длительно держатся общая слабость, вялость и мышечные боли.



Осложнения.

Течение болезни обычно доброкачественное, что обусловливается умеренно выраженным токсикозом и менее выраженными в связи с этим нарушениями в деятельности сердечно-сосудистой и центральной нервной системы, меньшей возможностью развития гипо- или анергических состояний, способствующих развитию осложнений, прежде всего связанных с присоединением и активацией вторичной микрофлоры. По существу не бывает осложнений патогенетического характера, связанных с риккетсиемией и токсикозом и, следовательно, с поражением сосудистого аппарата и нервной системы. Никто из клиницистов не наблюдал пролежней, гангрен, тромбозов и тромбоэмболии, психоза, коллапса, хотя возможность острого токсического миокардита, тромбофлебита не исключается. Миокардиодистрофия относится к патогенетическим проявлениям болезни, и поэтому нет оснований рассматривать ее как осложнение болезни, как это делают некоторые авторы. Отдельные клиницисты описывали невриты и полиневриты, полирадикулоневрит и поясничный радикулит в качестве осложнений, но большинство авторов их не наблюдали.

Редко встречаются осложнения, обусловленные активизацией и присоединением вторичной микрофлоры — в пределах 10-12%. К числу их относятся синуситы, ринит, ларингит, бронхит, ларинготрахеобронхит, пневмонии (около 3-5% от общего числа осложнений). Последние чаще мелкоочаговые. Крайне редки плевропневмонии и сухой плеврит. С появлением пневмоний, что чаще имеет место с 6-7-го дня и в более поздние сроки болезни, удлиняются сроки лихорадочного периода и периода реконвалесценции, длительнее отмечается слабость. Первичные риккетсиозные пневмонии при данной болезни не освещались в литературе, хотя возможность их вряд ли можно отрицать, особенно в первые 2-5 дней болезни.

Что касается отмечаемых некоторыми клиницистами артралгий и артритов с припуханием и покраснением суставов и ограничением движений в некоторых из них, то вряд ли есть основание относить их к осложнениям. Скорее всего это надо рассматривать как особенность болезни в связи с тем, что в патогенезе ее важную роль играет аллергический фактор.



Диагностика.

Клиническая симптоматика клещевого риккетсиоза достаточно характерна для того, чтобы в большинстве случаев только на ее основе диагностировать болезнь. Тем не менее, в практической деятельности врача используются и некоторые лабораторные методы исследования. К таковым прежде всего относится общий анализ крови, изменения которой хотя и не отличаются разнообразием. Все клиницисты отмечают в разгаре болезни у подавляющего числа больных некоторую эритропению и нормохромную анемию, которая в периоде реконвалесценции выравнивается до нормы, а также умеренную тромбоцитопению. Последняя особенно демонстративна при высокой температуре, но с нормализацией ее число тромбоцитов постепенно приходит к норме. Что касается белой крови, то одни авторы находили нейтрофильный лейкоцитоз, другие — нормоцитоз, третьи — наоборот, наблюдали только лейкопению с относительным лимфоцитозом и моноцитозом. У большинства больных с 4-5-го дня болезни отмечается нормоцитоз или умеренная лейкопения и лишь у небольшого числа — умеренный лейкоцитоз; в более поздние сроки преобладают нормоцитоз и умеренный лейкоцитоз. В лейкоцитарной формуле характерны эозинопения и даже анэозинофилия, нейтропения и лимфоцитоз, который может быть относительным или абсолютным. В начале клинической реконвалесценции может развиться эозинофилия и даже значительная, что свидетельствует об аллергизации организма в поздние сроки от начала болезни у некоторых больных. Более того, раннее появление эозинофилов при клещевом сыпном тифе, по сравнению с эпидемическим сыпным тифом предлагается использовать в качестве отличительного признака при дифференциации этих риккетсиозов. Количество моноцитов не изменяется. У некоторой части больных наблюдается палочкоядерный сдвиг нейтрофилов. Встречаются клетки Тюрка. СОЭ в течение болезни увеличивается или остается нормальной. Опыт показывает, что реакция со стороны белой крови и в особенности сдвиги в лейкограмме почти всегда параллельны тяжести болезни. В периоде реконвалесценции происходит нормализация всех показателей крови. В целом значение показателей общего анализа крови для диагноза не очень большое.

Однако преобладание нормоцитоза и лейкопении на высоте болезни, эозинопении или анэозинофилии, относительный или абсолютный лимфоцитоз могут играть определенную роль при соответствующей клинической картине болезни для постановки диагноза.

Для больных клещевым сыпным тифом Северной Азии характерна диспротеинемия с превалированием грубодисперсных фракций и снижением уровня альбуминов. При этом отмечено, что нормализация протеинограммы не совпадает с клиническим выздоровлением — она запаздывает.

Специфическими серологическими тестами при клещевом сыпном тифе Северной Азии, как и при других риккетсиозах, являются реакция связывания комплемента (РСК) с «цельными» антигенами из яичной культур риккетсий и реакция непрямой гемагглютинации (РНГА), РНИФ. Комплементсвязывающие антитела выявляются с 5-7-го дня болезни, но с наибольшим постоянством — с 9-11-го дня ее. Уровни титров антител не высокие, обычно 1:40,1:80,1:160 и реже — 1:320 и выше. Даже низкие из них расцениваются как диагностические. Они сохраняются, хотя и в невысоких титрах — 1:10-1:20, до 1-3 лет, что делает данную реакцию ценной и в анамнестическом отношении. Считается, что РСК с диагностикумом из R. sibirica бывает отрицательной при других риккетсиозах, за исключением марсельской лихорадки, при которой она оказывается также положительной ввиду наличия перекрестного иммунитета к этой болезни, но обычно в более низких титрах, что и позволяет дифференцировать болезнь серологически.

Реакция непрямой гемагглютинации, в отличие от РСК, бывает положительной только во время болезни и не выявляет анамнестических антител. Уровни титров гемагглютининов ниже, чем у больных сыпным тифом, и находятся в пределах 1:800-1:3200. Диагностический титр — 1:200.

При изучении серологических тестов важно динамическое наблюдение за ними. Кроме того, необходимо помнить и о том, что серологические тесты рекомендуется исследовать не только со специфическим антигеном — R. sibirica, но также с антигеном риккетсий Провачека для дифференциации болезни с сыпным тифом, равно как и с антигенами из R. conorii и R. acari для дифференциации болезни с марсельской лихорадкой и с везикулезным риккетсиозом. Опыт показывает, что титры реакции с гомологичными антигенами всегда или почти всегда выше, чем с гетерологичными. Наилучший результат при постановке РСК и РНГА выявляется с диагностикумом, который получают из цельного антигена.

Однако серологические реакции и при клещевом сыпном тифе Северной Азии мало пригодны для ранней диагностики. Поэтому следует согласиться с теми клиницистами, которые подчеркивают, что в типичных случаях, а болезнь почти всегда протекает типично, решающее значение для диагноза остается за клиникой и эпидемиологией.

Некоторые авторы предлагают также использовать при клещевом риккетсиозе реакцию торможения непрямого гемолиза и гемагглютинации при титровании «цельных» и растворенных антигенов из риккетсий данного вида, которая также оказалась в 5-10 раз чувствительнее РСК и позволяет уже в первые 6 дней после заражения экспериментальных животных (кроликов и морских свинок) выявлять в сыворотках крови специфический риккетсиозный антиген. Г. П. Сомов (1966) подчеркивает, что эти реакции отличаются методической простотой и требуют незначительного расхода антигена. Реакция непрямого гемолиза, к тому же, является еще и экспрессным методом диагностики клещевого риккетсиоза, так как позволяет получить ответ через 1 -1,5 ч после начала исследования.

В труднодиагностируемых случаях, когда нетипична клиника болезни и неопределенны серологические показатели, для дифференциации болезни можно использовать биологическую пробу с целью выделения возбудителя из крови больного. Эксперимент проводят на морских свинках-самцах (могут использоваться также крысовидные хомячки, белые и хлопковые крысы) массой тела 350-450 г, которым вводят внутрибрюшинно полученную от больных кровь (на высоте лихорадочного периода) в количестве 3-5 мл. Через 6-7-10 дней после этого у свинок повышается температура тела и появляется орхит (скротальный феномен Нейля-Музера). Из оболочек яичек делают мазки, в которых постоянно выявляются риккетсии.

Дифференциальная диагностика проводится с учетом эпидемиологического анамнеза — нахождение больного в очаге данной болезни, укусы клещей, сезонность ее (обычно май-август) — и особенно с учетом клинических данных: короткий инкубационный период после укуса клещей с острым началом болезни, наличие первичного аффекта, регионарного лимфаденита, гиперемии и некоторой одутловатости лица, гиперемии конъюнктив, упорной головной боли, но почти всегда с отсутствием тифозного статуса, появлением в пределах 2-4-го дня болезни характерной розеолезно-папулезной сыпи с распространением ее на все участки тела, брадикардия и гипотония, увеличение печени и селезенки.

При этом небезынтересно иметь в виду частоту симптомов, которые выявила Р. Я. Киреева (1974) в наблюдениях 250 больных (табл. 12).

Дифференциацию необходимо проводить с такими болезнями как грипп и пневмония, клещевой энцефалит, боррелиоз (болезнь Лайма), геморрагическая лихорадка с почечным синдромом, брюшной и сыпной тифы, лихорадка цуцугамуши, сифилис.

Грипп и пневмония, при которых также имеет место острое начало болезни с высокой температурой тела, гиперемия лица и конъюнктив, одышка и иногда даже розеолезно-папулезная аллергическая медикаментозная сыпь вследствие лечения сульфаниламидами и антибиотиками, дифференцируются на основе изложенного выше клинического симптомокомплекса и эпиданамнеза. При этих болезнях не бывает первичного аффекта и регионарного лимфаденита, им не свойственно увеличение селезенки.

Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом по внешнему виду больных и по ареалу распространения ее наиболее близка к клещевому риккетсиозу. Отличительными признаками служат резкая гиперемия лица и конъюнктив, боли в области поясницы и живота, обычно положительный симптом Пастернацкого, часто спутанность сознания, рано появляющаяся точечная геморрагическая сыпь на туловище, особенно в подмышечных областях и на боковых поверхностях туловища, наличие в моче значительного количества белка (альбуминурии), форменных элементов крови, цилиндров, в том числе фибринных и слизевых, со стороны крови — высокие цифры лейкоцитов и гемоглобина, выраженный нейтрофилез при нормальной или даже пониженной СОЭ в первые 3-5 дней болезни; характерна также выраженная азотемия. Первичный аффект и регионарный лимфаденит, а также розеолезно-папулезная сыпь отсутствуют.

Таблица 12. Основные симптомы клещевого сыпного тифа Северной Азии



Клещевой энцефалит при наличии ряда сходных признаков отличается от клещевого риккетсиоза тем, что при нем отсутствуют первичный аффект, регионарный лимфаденит и сыпь; вместе с тем, имеются своеобразные нервно-психические нарушения, свойственные данной болезни: заторможенность и адинамия, сонливость, головная боль, гиперестезия, менингиальный синдром с наличием изменений в спинномозговой жидкости. В крови — умеренный нейтрофильный лейкоцитоз.

Дифференциация клещевого сыпного тифа Северной Азии с лихорадкой цуцугамуши (см. ниже) осуществляется с учетом природной очаговости последней для некоторых районов Дальнего Востока нашей страны и на основе серологических тестов, так как клиническая картина болезни этих двух риккетсиозов по многим, в том числе и существенным, признакам подобна. Важное значение придается также биологической пробе и выделению возбудителя болезни.

Нет надобности останавливаться подробно на дифференциации клещевого риккетсиоза с эпидемическим сыпным тифом, так как об этом уже говорилось в главе «Сыпной тиф». Укажем лишь, что при последнем следует иметь в виду своеобразную сосудистую и нервную симптоматику: розеолезно-папулезную сыпь, симптом Киари-Авцына, Розенберга-Винокурова-Лендорфа, Адесмана, Говорова-Годелье, девиацию языка, почти обязательный status typhosus, которые отсутствуют при клещевом риккетсиозе. Характерно наличие первичного аффекта и регионарного лимфаденита при последнем и отсутствие этих симптомов при сыпном тифе, а также розеолезно-папулезной сыпи с распространением ее на все участки тела и часто регистрируемой брадикардии при клещевом сыпном тифе. Решающее значение в дифференциации этих двух риккетсиозов придается серологическим тестам — РСК, РНГА, РНИФ, РЭМА в постановке их с диагностикумом из R. prowazekii и R. sibirica.

В практике нередко встает необходимость дифференциации клещевого сыпного тифа Северной Азии с брюшным тифом и паратифами, тем более, что в клиническом плане их сближает наличие у преобладающего числа больных гепатолиенального синдрома, брадикардии, лейкопении с эозинопенией, нейтропенией и лимфоцитозом. Однако при брюшном тифе характерны бледность кожных покровов и адинамия больных, утолщенный с отпечатками зубов и обложенный белым налетом язык, появляющаяся на 7-8-й день болезни розеолезная сыпь, элементы которой легко сосчитываются и располагаются обычно на животе и боковых поверхностях туловища, метеоризм с урчанием в правой подвздошной области, положительный симптом Падалка (укорочение перкуторного звука в правой подвздошной области вследствие воспаления мезентериальных узлов и групповых лимфатических фолликулов в тонкой кишке — пейеровых бляшек). Для клещевого риккетсиоза типичны первичный аффект, регионарный лимфаденит и появляющаяся на 2-4-й день болезни распространенная розеолезно-папулезная сыпь, миалгии и артралгии, а также гиперемия и некоторая одутловатость лица, гиперемия конъюнктив, наконец, положительные соответствующие серологические тесты со специфическими антигенами.

Сифилис во вторичной стадии его, когда процесс сопровождается температурной реакцией, розеолезно-папулезной сыпью с несколько цианотичным оттенком элементов, полиаденитом, дифференцируется от клещевого сыпного тифа по отсутствию первичного аффекта и увеличения селезенки, положительной реакции Вассермана.

При дифференциации клещевого риккетсиоза Северной Азии необходимо иметь в виду и псевдотуберкулез, в частности скарлатино-подобную форму его, при которой, наряду с прочими симптомами острой инфекционной экзантемной болезни, часты явления полиартрита с припуханием мелких и крупных суставов, резкими болями в них, особенно при движении, почему больные принимают вынужденное положение, боли в животе, диспепсические расстройства и всегда отрицательные РСК, РНГА и РНИФ с диагностикумом из R. sibirica.



Лечение клещевого сыпного тифа северной Азии

Как и при других риккетсиозах, наиболее эффективными являются антибиотики тетрациклиновой группы. Это можно использовать даже для диагностических целей: если при назначении тетрациклинов через 24-48 ч не наступает улучшения и нормализации температуры тела, то можно исключить диагноз клещевого сыпного тифа Северной Азии. Для лечения назначают тетрациклин в дозе 0,3-0,4 г 4 раза в сутки в течение 4-5 дней. При непереносимости антибиотиков тетрациклиновой группы можно использовать левомицетин, который назначают внутрь по 0,5-0,75 г 4 раза в день в течение 4-5 дней. Антикоагулянты не назначают, необходимость в них возникает лишь в редких случаях тяжелого течения или при развитии геморрагического синдрома.


Прогноз.

При клещевом риккетсиозе Северной Азии прогноз обычно благоприятный, даже при тяжелой форме болезни. Выздоровление обычно наступает быстро, поэтому и трудовой прогноз, как правило, хороший. Через 3-4 недели после начала реконвалесценции перенесшие болезнь в состоянии продолжать свою работу. При этом, однако, необходимо учитывать степень сердечных нарушений в период болезни у некоторых лиц.]]> Риккетсиозы человека serg Tue, 12 Oct 2010 12:29:07 +0400 https://encephalitis.ru/index.php?newsid=2120 https://encephalitis.ru/index.php?newsid=2120 Риккетсиозы человека (руководство для врачей) Лобан К.М., Лобзин Ю.В., Лукин ЕЛ. Москва-Санкт-Петербург, 2002 г. Марсельская лихорадка — острое инфекционное заболевание, вызываемое Rickettsia conorii, которое передается различными видами иксодовых клещей (в том числе и южным собачьим клещом). Характеризуется доброкачественным течением, наличием первичного аффекта («черное пятно»), распространенной макулопапулезной сыпью, увеличением и болезненным состоянием регионарных лимфатических узлов, брадикардией и гипотонией. Риккетсиозы человека (руководство для врачей)
Лобан К.М., Лобзин Ю.В., Лукин ЕЛ.
Москва-Санкт-Петербург, 2002 г.

Глава 4

Марсельская лихорадка
История изучения марсельской лихорадки
Распространение
Этиология
Эпидемиология
Патогенез и патологическая анатомия
Осложнения
Диагностика марсельской лихорадки
Лечение марсельской лихорадки
Прогноз


Марсельская лихорадка

(син.: марсельский риккетсиоз, лихорадка клещевая средиземноморская, прыщевидная лихорадка, папулезная лихорадка, болезнь Кардуччи-Ольмера, тунисская сыпнотифозная лихорадка, инфекционная экзантема Средиземного моря, собачья болезнь; febris mediterranea, marseilles febris, ixodorickettsiosis — лат.; tick-bite fever, marseilles fever, mediterranean fever, eruptive fever, Carducci-Olmer's disease — англ.; fievre boutonneuse, fievre exanthematique — франц.; escarro nodulaire fiebre de Marsella — исп.; Zeckenbissfieber, Marseillfieber — нем.)

Марсельская лихорадка — острое инфекционное заболевание, вызываемое Rickettsia conorii, которое передается различными видами иксодовых клещей (в том числе и южным собачьим клещом). Характеризуется доброкачественным течением, наличием первичного аффекта («черное пятно»), распространенной макулопапулезной сыпью, увеличением и болезненным состоянием регионарных лимфатических узлов, брадикардией и гипотонией.



История изучения марсельской лихорадки.

Впервые болезнь описана в 1910 г. Conor и Brush, Conor и Hayat в Тунисе. По предложению Nicolle, авторы выделили ее в самостоятельную нозологическую форму и назвали fievre boutonneuse (т. е. прыщевидная лихорадка). В 1911 г. там же, в Тунисе, несколько случаев ее наблюдал Conseil. В 1910-1920 гг. случаи аналогичной болезни в Италии регистрировал Carducci под названием «una spesiale forma di febre eruptiva». Однако целенаправленное изучение данной болезни началось с 1925 г., когда марсельские исследователи D. Olmer, а затем и J. Olmer сообщили о своих первых 8 наблюдениях в Марселе в 1923 г. Они по существу начали заново изучать болезнь, назвав ее «летним тифом» и высказав суждение о том, что она относится к риккетсиозам. Они же предположили, что инфекция передается через укус собачьих клещей (Rhipicephalus sanguineus) и констатировали положительную реакцию Вейля-Феликса у больных в период реконвалесценции. Позднее это было подтверждено в работах других исследователей, а само заболевание получило новое название «марсельская лихорадка». Идентификация последней с fievre boutonneuse была произведена в 1929 г. Conseil. В 1932 г. Международный конгресс гигиенистов в Марселе рекомендовал как наиболее удачное для данной болезни название fievre boutonneuse, хотя оно и не отражает полностью всего разнообразия наблюдаемой сыпи. Может быть, поэтому в литературе укоренился и получил широкое распространение другой термин — «марсельская лихорадка».

В 1931 г. Durand и Conseil ввели себе под кожу эмульсию растертых клещей, которые были сняты с собаки, принадлежавшей женщине, больной марсельской лихорадкой, и через 5 и 7 дней заболели. Тем самым они подтвердили высказанное впервые Olmer мнение о том, что собачий клещ Rhipicephalus sanguineus является источником и переносчиком болезни. Это же подтвердили Brumpt, а также Joyeux и Pieri. В 1932 г. Blanc и Caminopetros, Combiescu и Zotta обнаружили трансовариальную передачу инфекта у клещей.

Возбудитель болезни (риккетсии) был открыт в 1932 г. Caminopetros и Contos. В том же году по рекомендации Brumpt, наблюдавшего риккетсии в теле клеща, им дали видовое название — Rickettsia conorii (в честь А. Сопог'а — одного из авторов, впервые описавших марсельскую лихорадку). Caminopetros и Contos экспериментально воспроизвели этот риккетсиоз у морских свинок, у которых болезнь протекала с лихорадочной реакцией и специфическим скротальным синдромом, и выделили риккетсии из тканей тестикул.

На территории бывшего СССР первые 8 больных марсельской лихорадкой были выявлены в 1936 г. А. Я. Алымовым в Севастополе. Он же, а также М. Ф. Андреев всесторонне описали болезнь в бывшем СССР. Особо следует подчеркнуть то, что в отечественной науке изучение марсельской лихорадки началось именно с работ А. Я. Алымова. Позднее П. П. Попов (1946) наблюдал больных в Азербайджане, а А. С. Аветисова (1952) — на Черноморском побережье Кавказа. Наиболее полное отражение эпидемиология и иммунобиологические свойства возбудителя заболевания получили в трудах П. Ф. Здродовского и Е. М. Голиневич (1956,1972), которые в 1947 г. констатировали эндемичность заболевания на Черноморском побережье Кавказа.



Распространение.

Подобно другим клещевым риккетсиозам, марсельская лихорадка является эндемичным заболеванием и постоянно регистрируется в бассейне Средиземного, Черного и Каспийского морей. Болезнь встречается в Португалии, Испании, Франции, Италии, Греции, Болгарии, Румынии, в Крыму и на Черноморском побережье Кавказа, Турции, Ливане, Израиле, Египте, Ливии, Тунисе, Алжире, Марокко. В Африке заболевание также описано в Гвинее, Кот-д'Ивуар, Того, Нигерии, Камеруне, Республике Конго, Судане, Эфиопии, Кении, Уганде, Танзании, Мозамбике, Анголе, Зимбабве. В Азии заболевание описано в Индии (Западная Бенгалия). На Американском и Австралийском континентах оно не зарегистрировано.

В настоящее время также имеются все основания (тождество возбудителей, тождество клинического течения) полагать, что т. н. южноафриканский и восточноафриканский клещевые риккетсиозы, распространенные в Юго-Восточной Африке, а также индийский клещевой тиф в действительности представляют собой не что иное как марсельскую лихорадку. Так, в частности, родство южноафриканского клещевого риккетсиоза с марсельской лихорадкой еще в 1939 г. установили Mason и Alexander. Позднее о нем писали Gear (1950), Weyer (1954) и другие исследователи. В связи с этим группа ВОЗ по изучению африканских риккетсиозов в 1950 г. предложила все африканские риккетсиозы рассматривать как единую группу под общим термином «клещевой тиф», этиологическим фактором которого является R. conorii. Этой точки зрения придерживался Сох. П. Ф. Здродовский и Е. М. Голиневич (1956) идентифицировали как единый возбудитель изоляты марсельской лихорадки и клещевого тифа Кении, а также марсельской лихорадки и индийского клещевого тифа на основании их антигенных и культуральных свойств. Weiss и Moulder (1984) также констатировали полную идентичность штаммов R. conorii, выделенных в регионе Средиземного моря, Кении, Южной Африки и Индии.



Этиология.

Возбудителем марсельской лихорадки являются Rickettsia conorii (Brumpt, 1932), которые обладают способностью паразитировать, подобно возбудителю лихорадки Скалистых гор (R. rickettsii) не только внутриклеточно, но и внутриядерно.

Возбудитель марсельской лихорадки был открыт в 1932 г. Caminopetros и Contos в оболочках яичка морской свинки-самца после введения взвеси зараженных клещей. В нашей стране R. conorii выделены А. Я. Алымовым (1936) из крови больных, Е. М. Голиневич (1948) — из клещей-переносчиков и В. Ф. Макаровой и др. (1990) — из крови больного и клещей.

Морфологически и тинкториально возбудитель сходен с R. rickettsii и R. sibirica. Возбудитель патогенен для морских свинок, обезьян, кроликов, сусликов, белых мышей и белых крыс. Он вызывает у самцов периорхит и обнаруживается в клетках мезотелия. У больных людей возбудитель может быть обнаружен в крови в первые дни лихорадочного периода в первичном аффекте, развивающемся на месте укуса клеща, и в розеолах кожи. В инфицированных иксодовых клещах, являющихся природным резервуаром инфекции, возбудитель персистирует более 18 месяцев.

Возбудитель размножается в культурах тканей и в желточном мешке развивающегося куриного эмбриона. Спустя 5-9 суток после заражения он в значительном количестве регистрируется в ядрах и цитоплазме клеток. Подобно R. sibirica, он подвижен в процессе размножения, особенно после деления. При внутриплазматическом расположении он не заполняет полностью клетку (что характерно, например, для риккетсий Провачека).

Иммунологически R. conorii близки к возбудителям пятнистой лихорадки Скалистых гор, клещевого сыпного тифа Северной Азии и везикулезного риккетсиоза, установлены антигены к протею OXi9 и ОХк. В реакциях связывания комплемента и непрямой гемагглютинации, а также в реакции энзиммеченых антител (РЭМА—ELISA) и РНИФ выявлены групповые антитела к возбудителям группы клещевых риккетсиозов. Антигенная близость к этим возбудителям подтверждена также в экспериментах на животных, выявивших наличие перекрестного иммунитета. В целом R. conorii представлены различными генотипами серологически единого комплекса (Eremeeva et al., 1994; , Walker et al., 1995; P. Parola et al., 2001).



Эпидемиология.

Марсельская лихорадка является эндемичным природно-очаговым риккетсиозом. Теплокровными хозяевами среди диких животных предположительно являются собаки, дикие зайцы и кролики, мелкие мышевидные грызуны, включая домовых и лесных мышей (Lillini et al., 1991), ежи и шакалы. Установлено, что основным источником и хранителем R. conorii является южный собачий клещ Rhipicephalus sanguineus (Gilot et al., 1990). Инфекция передается через укус этого эктопаразита, который широко распространен в бассейне Средиземного моря и в Индии. Помимо собачьего клеща в циркуляции возбудителя в природе так же, как и при других клещевых риккетсиозах и лихорадке Ку, принимают участие до 10-12 иных видов иксодовых клещей: Rhipicephalus pumilio в Астраханском очаге на территории России, Rh. simus и Rh. sengalensis в Западной Африке, Ambyomma variegatum, A. haebreum, Haemaphysalis leachi и Hyalomma anatolicum на юге и востоке Африканского континента, Rh. bursa и Dermacentor marginatus на восточном побережье Адриатики (Radulovic et al, 1994; и др.). Их инфицированность риккетсиями клещевой группы при этом достигала в Болгарии в сезон 1996-1997 гг. 5-9 % (Alexandrov et al., 1999), тогда как инфицированность собачьего клеща в других эндемичных очагах (Сицилия) составляла в среднем 19,7 % (Tringali et al., 1986), а в Крыму - 16,6 % (Тарасевич и др., 1989).

Замена в цикле трансмиссии одного вида переносчика на другой принципиально не меняет эпидемиологии и клинической картины болезни. Выявленное различие в сиквенсе участков генома возбудителя, выделенных из разных переносчиков и природных очагов, позволило предполагать существование комплекса риккетсий Конори. Основными из них являются изоляты классического типа, преимущественно связанные с южным собачьим клещом, тогда как другие, в т. ч. изоляты риккетсий Конори из астраханского очага, генотипически идентичны штаммам, обнаруженным в Израиле, на юге Африки (Fourner et al., 1999) и недавно в Португалии (Bacellar et al., 1999). Но все они входят в группу штаммов R. conorii.

Эндемичность марсельской лихорадки обусловливается наличием в природных очагах спонтанно зараженных клещей, причем как взрослых особей, так и личиночной стадии и нимф. Важным фактором при этом является трансовариальная передача риккетсий и длительное (до 1,5 лет) переживание их в теле переносчика, благодаря чему клещи рассматриваются не только как переносчики, но и как резервуар возбудителя в природных очагах. А так как южные клещи обитают исключительно в зонах с теплым и жарким климатом, то этим и определяется ареал распространения болезни и ее природная очаговость.

Биологическими особенностями клещей определяется также и сезонность марсельской лихорадки с мая по октябрь в странах, расположенных к северу от экватора, так как именно в этот период клещи наиболее активны и чаще нападают на животных и человека. Подтверждением этому служат ранние наблюдения М. Аджарова (1950), сделанные в Болгарии в 1948-1949 гг., где из 46 больных 3 человека заболели в мае, 1 — в июне, 14 — в июле, 25 — в августе и 3 — в сентябре. На о. Сицилия 95 % всех случаев было зарегистрировано между июнем и октябрем, с пиком заболеваемости в августе (Scarlata et al., 1990). В зимнее время заболевание регистрируется очень редко. В этом заключается отличие эпидемиологии марсельской лихорадки от эпидемического сыпного тифа.

Поскольку в Средиземноморском ареале заболевания основным источником и резервуаром R. conorii является южный собачий клещ, то до 50-70 % всех случаев заболевания происходит у лиц, содержащих собак (De Sena etal., 1993; Alexandrov etal, 1999), так как с этими клещами такие лица встречаются значительно чаще, чем другие люди. У 25,6 % заболевших болезнь возникла после присасывания и удаления клеща, либо после его раздавливания (Alexandrov et al., 1999). Возможно также заражение лиц при контактах с укрытиями, в трещинах которых прячутся клещи в светлое время суток.

Следующей эпидемиологической особенностью марсельской лихорадки, как и других эндемических риккетсиозов, является спорадичность заболеваемости и четко выраженная ее очаговость, что находит объяснение в том, что клещи нападают на человека лишь в отсутствие другого прокормителя. Поэтому человек является случайным звеном в обычной циркуляции риккетсий в очагах, и заболеваемость редко бывает групповой. Тем не менее, Combiescu (1932) наблюдал в Констанце небольшую вспышку заболевания, когда в июле-сентябре 1931 г. последовательно заболели 34 человека, причем 25 из них — в августе.

Кроме трансмиссивного пути передачи, R. conorii проникают в организм человека аэрогенно и контактным путем при механическом заносе гемолимфы раздавленных зараженных клещей на кожные покровы, конъюнктиву глаза или слизистую оболочку носа. Передача инфекции от человека к человеку не установлена. Заболеваемость отмечается во всех возрастных группах, но чаще — в возрасте 20-49 лет, причем среди лиц разных профессий и обоего пола. Случаи заболевания у детей, по данным Н. Ф. Фетисовой и соавт. (1998), составили 25 % от общего числа в 1378 больных. По наблюдениям Drancourt et al. (1990) из 412 больных, госпитализированных во Франции, 17 % приходилось на лиц моложе 15 лет.

Предполагается, что дополнительным источником R. conorii служат собаки. Некоторые исследователи при заражении животных R. conorii вызывали бессимптомную инфекцию или даже болезнь с легкой лихорадочной реакцией у взрослых собак, на которых затем заражались паразитирующие на них клещи. Подтверждением этих данных служат также наблюдения С. М. Кулагина и соавт. (1960,1962), М. Ф. Пакшина и соавт. (1960) и Е. А. Клюшкиной (1966), которые провели массовое обследование заклещевленных собак в эндемичных очагах Крыма и обнаружили у них высокий процент положительных серологических реакций (РСК) с R. conorii. В частности, в Бахчисарае — у 15,1 % животных, в Керчи — у 21,2 %, в Севастополе — от 26,4 до 35,5 %, в Симферополе — 30,8 %, в Алуште — у 64,8 % и в Евпатории — у 71,4 %. С учетом этих наблюдений С. М. Кулагин и соавт. считают, что собаки через паразитирующих на них инфицированных клещей, несомненно, вовлекаются в процесс циркуляции R. conorii в природе. В этом отношении интересны наблюдения В. Сербезова и Э. Александрова (1973), которые показали, что если в Болгарии в 1948-1970 гг. было зарегистрировано 240 больных марсельской лихорадкой, то с 1960 г. после резкого уменьшения количества собак (с 1. 000. 000 до 75.000-100.000) в последующие годы в стране заболели лишь 7 человек.

В 1996 г. в Крыму (г. Саки) наблюдалась вспышка марсельской лихорадки, во время которой двое больных погибли. Отмечено, что заболевание вышло за пределы традиционного очага в г. Севастополе и распространилось на остальные районы полуострова (Климчук М. Д. и др., 1999). Аналогичная активация болезни произошла и в Болгарии: после 20-летнего отсутствия сообщений о ней в 1996 г. зарегистрировано 716, в 1997 г. — 1008 и в 1998 г. — 716 случаев заболевания (Alexandrov E. et al., 1999). При этом у 10,45 % заболевших развивались осложнения (тромбофлебит, миокардит, перикардит и др.).

Le Gac (1969) обратил внимание на уменьшение заболеваемости марсельской лихорадкой на Средиземноморском побережье Франции на 75 % после массового падежа (от миксоматоза) диких кроликов, что косвенно подтверждает участие этих животных в резервировании инфекции на юге Франции. О причастности диких кроликов к распространению возбудителя свидетельствуют и наблюдения, сделанные в Испании, где 76,5 % обследованных животных имели антитела в достоверных (> 1:40—> 1:320) титрах при постановке РНИФ (Beltran R. et al., 1991). Обследование клещей снятых с собак, овец и собранных с растительности в соседней с Испанией Португалии выявило инфицированность Rh. sanguineus риккетсиями группы клещевой пятнистой лихорадки соответственно в 26,5, 12,9 и 23 % (Bazellar F. et al., 1991). Инфицированность же клещей Rh. sanguineus и Rh. pumilio риккетсиями Конори в Крымском (г. Саки) и Астраханском очагах марсельской лихорадки по данным генно-молекулярного исследования была ниже и составляла соответственно 8 и 3 % (Rydkina et al., 1999).

Эндемическими очагами марсельской лихорадки на территории бывшего СССР являются некоторые города Крыма, Черноморского побережья Кавказа, а также дельта реки Волги в Астраханской области России. Наиболее стойкими очагами болезни в прошлом были города Крыма. В течение 1947-1957 гг. в Севастополе было зарегистрировано 52 больных марсельской лихорадкой, причем только в период с мая по сентябрь, и лишь один человек заболел в ноябре. Во время вспышки заболевания в г. Саки в 1995 г. в эти же сроки им переболел 31 человек.

Собачий клещ Rh. sanguineus выявлен во всех природно-географических зонах Крымской области. Наибольшая заклещевленность собак в период максимальной биологической активности клещей отмечалась в городах и населенных пунктах западного и южного побережья Крыма. Клещей находили также в трещинах почвы, сараях и даже домах.

Следует также отметить, что заболеваемость в эндемичных странах Южной Европы (Болгария, Италия, Португалия) в 1980-е - 1990-е гг. возросла до более, чем 1000 случаев в каждой из этих стран (Mansueto etal, 1986; Bacellar et al, 1999; Alexandrov et al, 1999).



Патогенез и патологическая анатомия.

Проникая в организм человека трансмиссивным путем через кожу после укуса инфицированного собачьего клеща или при втирании гемолимфы инфицированных раздавленных клещей в конъюнктиву и слизистую оболочку носа, возбудитель марсельской лихорадки прежде всего вызывает местный патологический процесс, который рассматривается как первичный аффект и именуется «черным пятном» (tache noire французских авторов). Первичный аффект появляется вскоре после укуса, примерно за 5-7 дней до лихорадочного периода и других клинических признаков болезни, и представляет собой участок воспаления с быстро развивающимся некрозом в центре, величиной 0,5-1,5 см, редко больше. Полного развития он достигает к началу температурной реакции. Вскоре после этого образуется черная (чаще всего), коричневая или темно-серая корочка. Этот местный процесс является следствием развития и размножения риккетсий. Вскоре после этого риккетсии через регионарные лимфатические узлы попадают в циркуляторную систему и диссеминируют по всему организму, вызывая качественно те же патологические изменения в сосудах, главным образом в капиллярах, артериолах и венулах, и тот же патофизиологический процесс, что и при эпидемическом сыпном тифе, но качественно менее выраженный. Риккетсиемия и прогрессирующее одновременно нарушение физиологии и биохимии эндотелиальных клеток являются, как и при других риккетсиозах, основой патогенеза при марсельской лихорадке. Риккетсии могут быть обнаружены в крови в течение всего лихорадочного периода путем заражения экспериментальных животных или культур клеток кровью больных.

Наряду с первичным аффектом, часто у больных развивается регионарный лимфаденит, что, несомненно, свидетельствует о развитии и накоплении риккетсий в этих структурных образованиях.

Существенное значение в патогенезе марсельской лихорадки имеет нарушение морфологической целостности и функциональной деятельности кровеносной системы в ее микроциркуляторной части, следствием чего является макуло-папулезная сыпь, обильная не только на туловище, но и на конечностях, а также отмечаемая уже в начале болезни боль в суставах, в конечностях или во всем теле.

Марсельская лихорадка характеризуется, как правило, доброкачественным течением, и летальные исходы при ней наблюдаются крайне редко — всего в 2-6 % случаев, главным образом у лиц пожилого возраста. Поэтому и патологоанатомические наблюдения у человека при этой болезни крайне скудны.

Гистологические наблюдения, сделанные в случае летального исхода марсельской лихорадки (Walker et al, 1987), а также исследования биоптатов кожи из участков высыпаний (Scaffidi L., Scaffidi A., 1981; Dujella et al., 1991) подтвердили, что в основе патоморфологических изменений при данном риккетсиозе лежит диссеминированное внутрисосудистое поражение с выраженными периваскулярными лимфо-гистиоцитарными инфильтратами в центральной нервной системе, легких, сердце, почках, селезенке, коре надпочечников и щитовидной железе. Морфологические изменения в этих органах сопровождаются нарушением их функции, особенно в системе коагуляции крови. Последнее проявляется резким изменением параметров этой системы, с заметным возрастанием содержания продуктов деградации фибриногена и факторов свертывания. Например, содержание фактора фон Виллебрандта в острой стадии заболевания возрастает в 4-20 раз (Vicente et al., 1986), а количество свободно циркулирующих в кровотоке эндотелиальных клеток — более чем в 25-60 раз (George et al., 1993), что нередко заканчивается тромбообразованием.

Микроскопически наблюдают набухание и слущивание эндотелия сосудов с выраженной периваскулярной пролиферацией и инфильтрацией лимфоцитами, моноцитами и полинуклеарами в очагах поражения. Развивается продуктивно-деструктивный васкулит и тромбоваскулит, сопровождающиеся развитием по ходу сосудов очаговых узелковых образований (гранулем) за счет пролиферативной воспалительной реакции со стороны эндотелия сосудов, что в общих чертах соответствует таким же изменениям при эпидемическом сыпном тифе (Herrero-Herreroetal., 1987).

Клиника. Описание клинической картины марсельской лихорадки хорошо известно из работ отечественных и зарубежных исследователей. В отечественной литературе оно представлено в трудах А. Я. Алымова, А. С. Аветисовой и особенно М. Ф. Андреева, который в течение 1936-1938 гг. в инфекционном отделении Севастопольской больницы наблюдал первых 27 больных, выявленных на территории СССР.

Как и при других риккетсиозах, течение болезни может быть подразделено на три периода: 1) начальный, или доэкзантемный, период — первые 2-4 дня болезни; 2) разгар болезни длительностью в 3-7 дней — от момента появления сыпи до окончания температурной реакции; 3) период выздоровления — от начала нормализации температуры и угасания клинических признаков болезни до полного восстановления физиологического равновесия в организме.

Инкубационный период обычно колеблется в пределах 3-7, но может достигать и 16 дней. Продромальные явления чаще отсутствуют. Как правило, болезнь начинается остро — с ознобом, выраженным потоотделением (у трети больных) и значительным подъемом температуры тела. Постепенное начало бывает редко.

Температура тела сразу достигает высоких цифр — до 40° С и принимает характер постоянной или реже — ремиттирующей; еще реже она определяется как неправильная. Длительность лихорадочной реакции варьирует от 3 до 10 дней, однако у не леченных антибиотиками больных она может затягиваться до 20 дней. Нормализация температуры происходит обычно укороченным лизисом или даже критически.

Начало болезни характеризуется также тем, что у больных вместе с повышением температуры тела появляется более или менее интенсивная головная боль, а также умеренные или неопределенно выраженные боли в суставах и конечностях, а иногда и во всем теле, мышечные боли, по ходу нервных стволов. Как правило, больных беспокоит бессонница. Выражена астенизация и потому с первого же дня больные вынуждены лечь в постель. У некоторых больных бывает рвота. Отмечается одутловатость лица, умеренная гиперемия конъюнктивы глаза, выраженная инъекция сосудов склер. Глаза становятся красными и блестящими. Гиперемирована также кожа шеи и в меньшей степени кожа туловища. Язык умеренно обложен серым налетом. Довольно часто начало болезни сопровождается болезненностью в горле и гиперемией слизистой оболочки зева.

Весьма характерным признаком болезни считается первичный аффект или «черное пятно», которое появляется вскоре после укуса клеща у подавляющего большинства больных. К началу болезни, т. е. через 5-7 дней и более после заражения, «черное пятно» выявляется у 50-72 % больных. При аэрогенном заражении первичный аффект отсутствует.

Первичный аффект представляет собой выступающий над уровнем кожи воспалительный плотноватый безболезненный инфильтрат, в центре которого быстро появляется некротический очаг, окруженный зоной красноты, достигающий иногда 3-10 мм в диаметре, и покрытый в центре струпом величиной до 0,5-1, 5 см в диаметре, цвет которого обычно темный, но может быть коричневым, серым, красным. Струп часто окружен эритематозной зоной шириной в 5-7 мм со слегка шелушащейся кожей. Обычно быстро появляясь на месте некротизированного участка, он сохраняется в течение всего лихорадочного периода и отпадает только к 4-5-му дню нормальной температуры, после чего образуется небольшая поверхностная язвочка, которая через 8-12 дней эпителизируется, оставляя нередко интенсивно пигментированное пятно. У некоторых больных длительное время, вплоть до 2-3 лет, сохраняется пигментация на месте бывшего первичного аффекта.

Локализация данного признака может быть самая разнообразная — лицо, грудь, живот, голени, ягодичная или паховая область, волосистая часть головы, спина и т. д. Замечено, что чаще первичный аффект выявляется на покрытых одеждой участках тела. При этом следует иметь в виду, что больные не чувствуют укуса клеща, да и сам первичный аффект обычно не вызывает никаких субъективных ощущений, кроме иногда легкого зуда (Scaffidi L., Ferrigno, 1981). Поэтому понятно, что место первичного аффекта удается обнаружить лишь после тщательного поиска, а так как размеры его иногда очень малы, то выявление представляет определенные трудности.

Клиницисты утверждают, что в таких случаях помогает регионарный лимфаденит, который появляется одновременно с первичным аффектом и почти всегда сопровождает его. Увеличение регионарных лимфатических узлов сопровождается и болезненностью их. И все же следует подчеркнуть, что, с учетом особенностей патогенеза болезни, регионарный лимфаденит следует рассматривать как важный признак болезни, который в сочетании с первичным аффектом, вероятно, можно расценивать как первичный и ранний симптомокомплекс при марсельской лихорадке. Размеры увеличенных регионарных лимфоузлов бывают различны и могут достигать 2-3 см.

Первичный аффект может, как уже отмечалось, отсутствовать. В таких случаях считается, что заражение больных происходит аэрогенным путем, через слизистую оболочку глаз или носа. При прохождении возбудителя болезни через конъюнктиву последняя обычно сильно краснеет, сопровождается отеком (конъюнктивит), а также увеличением регионарных лимфатических узлов.

Наряду с первичным аффектом и регионарным лимфаденитом, очень важным клинико-диагностическим симптомом марсельской лихорадки является сыпь, по своеобразию которой французские авторы и назвали болезнь «прыщевой лихорадкой» (fievreboutonneuse). Эта сыпь обнаруживается у подавляющего числа заболевших (от 64,6 до 100 % случаев). Появляется обычно на 2-4-й день болезни в виде многочисленных пятен, не всегда исчезающих при надавливании. Сначала она образуется на груди и животе, затем уже в течение ближайших 48 часов, даже в течение 4 дней, распространяется на шею, лицо, конечности, захватывая у всех или почти у всех больных ладони и подошвы, и становится весьма обильной. Особенно обильной она бывает на конечностях, причем на разгибательных поверхностях она всегда обильнее, чем на сгибательных. С большим постоянством отмечается наличие сыпи и в межпальцевых складках рук. Элементы сыпи, как правило, расположены изолированно.

Качественно элементы сыпи эволюционируют от пятен до папул и узелков, в центре которых иногда наблюдаются геморрагии, причем указанные первичные эффлоресценции появляются в одно и тоже время на одном и том же участке тела. Иногда сыпь вообще приобретает геморрагический характер, особенно на нижних конечностях. А. С. Аветисова наблюдала превращение папул в везикулы у 40 % больных.

Это дает основание рассматривать сыпь при марсельской лихорадке как полиморфную. Все элементы ее розового или красного цвета, круглой или овальной формы. Размеры элементов различны в зависимости от характера первичного элемента: пятна — 2-3 мм в диаметре, папулы — от 3 до 7-8 и даже до 10 мм в диаметре, причем папулы даже у одного и того же больного различны по величине и окраске. Замечено, что на конечностях, особенно на нижних, элементы всегда крупнее, ярче и располагаются гуще, чем на туловище. При надавливании на папулы предметным стеклом в центре их часто выявляется пурпурная точечная геморрагия, окруженная анемической зоной в 2-3 мм. Высыпание не сопровождается зудом или какими-либо другими ощущениями. Сыпь сохраняется в течение всего лихорадочного периода, т. е. на протяжении 8-10 дней, но в конце 1-й — начале 2-й недели она начинает постепенно исчезать. Через несколько дней после высыпания элементы сыпи бледнеют, становятся уплощенными, теряют четкость своих контуров и окружаются ореолом пигментации. На месте папул остаются темные, очень медленно исчезающие пигментированные пятна. Раньше всего сыпь исчезает на лице, затем на туловище и конечностях. Длительнее всего она держится на ногах, особенно на голенях, стопах и подошвах. В виде пигментации различной выраженности сыпь в данном случае, уже вторичная, может сохраняться более или менее длительное время и в период реконвалесценции. Исчезновение пигментации наблюдалось в пределах 7-75 дней от начала болезни. Чем интенсивнее было высыпание и ярче окраска элементов сыпи, тем дольше держалась и пигментация.

По наблюдениям М. Ф. Андреева, время, необходимое для окончательного исчезновения пигментированных пятен, особенно на нижних конечностях, может затягиваться до 2-3 недель и даже до 3,5 месяцев. Автор наблюдал больную, у которой даже через 62 дня от начала болезни не рассосались папулы на ладонях, подошвах, предплечьях и голенях, и больного, у которого еще на 105 день от начала болезни были видны пигментированные пятна на месте бывших папул на голенях, стопах и подошвах.

У части больных (до 12 %) возможно повторное высыпание сыпи в течение лихорадочного периода, сопровождающееся повышением температуры тела. Новые элементы также полиморфны и состоят из пятен и небольших папул. Опыт показывает, что повторное высыпание не отягощает прогноз.

Выраженность и распространенность сыпи могут значительно варьировать. Наряду с очень обильной сыпью, покрывающей все тело, встречаются и случаи с весьма ограниченным числом папулезных высыпаний. У детей высыпание может отсутствовать. Nicolau и Constantinescu (1965) вообще выделяют марсельскую лихорадку без сыпи как одну из форм болезни.

Со стороны сердца отмечается умеренное расширение -границ, выслушиваются более или менее приглушенные тоны, имеет место умеренная относительная брадикардия. Реже бывает соответствие пульса температуре тела и еще реже — тахикардия. Иногда наблюдается дикротия пульса и аритмия. У большинства больных регистрируется гипотония. Повышение артериального давления отмечается по существу лишь улиц, страдающих транзиторной фазой гипертонической болезни.

В легких каких-либо специфических изменений не выявляется, хотя регистрируемые иногда бронхиты могут быть этиопатогенетически связаны с основным процессом. Что касается очаговых и гипостатических пневмоний, а также плевропневмоний, то они обычно носят вторичный характер.

Живот мягкий или у некоторых больных умеренно вздут, при пальпации безболезненный. Очень часто пальпируется селезенка, хотя размеры ее сравнительно невелики: в положении больного на боку нижний край селезенки определяется у реберной дуги или же несколько выступает из-под ее края. Несколько реже отмечается умеренное увеличение печени. У половины или даже у большинства больных в лихорадочном периоде бывает задержка стула и очень редко — жидкий стул. Наблюдаются изменения со стороны почек — снижение суточного диуреза, альбуминурия, в особенности в первую неделю болезни. При микроскопическом исследовании мочи иногда выявляются лейкоциты и эритроциты, единичные клетки почечного эпителия, единичные гиалиновые и зернистые цилиндры, которые быстро исчезают по мере нормализации температуры тела.

Головная боль и бессонница усиливается соответственно повышению температуры тела и часто бывают упорными, однако сознание при этом сохраняется у всех больных, за очень редким исключением, когда отмечают спутанность его или даже бред у лиц пожилого возраста и алкоголиков. Тифозный статус всегда отсутствует или наблюдается крайне редко. Поэтому то обилие и «красочность» изменений со стороны нервной системы на всех ее уровнях, т. е. со стороны центрального и периферического отделов, которые свойственны эпидемическому сыпному тифу, при марсельской лихорадке наблюдаются очень редко. Менингеальный синдром отрицателен, но явления менингизма имеются.

Картина крови зависит от фазы заболевания. В течение первой недели болезни наблюдается снижение уровня гемоглобина (до 12-20%), лейкоцитоз или лейкопения с относительным лимфоцитозом, выраженная тромбоцитопения. В это же время повышается уровень сывороточных трансаминаз, лактодегидрогеназы и креатининфосфокиназы. Особенно резко (в 3—340 раз) возрастает уровень провоспалительных цитокинов: интерферона гамма, фактора некроза опухоли альфа, интерлейкинов -6 и -10. На второй неделе болезни уровень их резко снижается и достигает нормы спустя три недели (Cillari et al., 1999).

Итак, клиническая картина марсельской лихорадки в период разгара болезни при среднетяжелой и легкой формах достаточно характерна: острое начало с ознобом, прогрессирующей головной болью и бессонницей, умеренные боли в суставах, конечностях и даже во всем теле, нередко мышечные боли, наличие первичного аффекта («черное пятно») и регионарного лимфаденита, появляющихся в первые часы или в первые 2 суток после укуса клеща, обильная и распространенная полиморфная пятнисто-папулезная сыпь с 2-4 дня болезни с наиболее яркими и крупными элементами на нижних конечностях, нередко наличие сыпи на ладонях и подошвах, медленное исчезновение ее и последующая пигментация на месте бывших первичного аффекта и первичных элементов, брадикардия, гипотония, умеренное увеличение селезенки и печени, лейкопения, отсутствие или слабая выраженность тифозного статуса и относительно удовлетворительное общее состояние больных.

В представленной клинической характеристике марсельской лихорадке из числа указанных симптомов обращает на себя внимание достаточно характерная триада: 1) первичный аффект («черное пятно»); 2) регионарный лимфаденит; 3) полиморфная обильная распространенная по всему телу пятнисто-папулезная сыпь. Такого рода типичный клинический симптомокомплекс позволяет при наличии соответствующей температурной реакции диагностировать болезнь в эндемических зонах даже без лабораторного подтверждения, если оно по каким-либо причинам невозможно. Однако у детей клиническая диагностика болезни затруднена, так как высыпание у них менее выражено, чем у взрослых, и появляется сыпь несколько позже — на 5-6-й день болезни; короче может быть и лихорадочный период, менее выражена общая интоксикация и потому болезнь протекает обычно легче. Третий период болезни — период реконвалесценции — начинается через 10-12 дней от начала болезни, хотя он может наступить и раньше. Уже за 2-3 дня до нормализации температуры тела отмечается улучшение общего состояния больных и угасание всех симптомов: почти полностью исчезает головная боль, бессонница, гиперемия конъюнктив и лица, очищается язык, бледнеет сыпь, после исчезновения которой может длительное время оставаться пигментация. Со стабилизацией температуры тела быстро восстанавливается функция сердечно-сосудистой системы и кроветворных органов. Через 5-6 дней нормальной температуры у больных может быть отменен (с учетом состояния сердечно-сосудистой системы) постельный режим, и через 9-11 дней они могут быть выписаны из стационара. Клиницисты подчеркивают, что течение болезни в целом и периода реконвалесценции, в частности, как правило, благоприятное у больных среднетяжелой и легкой формами болезни и они всегда выздоравливают. Вскоре после выписки больные в состоянии выполнять свою обычную работу.

Кроме указанных типичных для марсельской лихорадки легких и среднетяжелых форм, встречается и тяжелая форма, в основном у лиц пожилого возраста или при неблагоприятных сопутствующих процессах (алкоголизм, сахарный диабет, сердечная патология, ожирение). Частота ее в наблюдениях Alexandrov et al. (1999) по когорте больных из 937 человек составила 13,22 %, тогда как среди лиц старших возрастных групп (средний возраст 74,8 ± 6,5 года) достигла 27 % (Bella et al., 1999). В таких случаях отчетливо выражена интоксикация с более значительным, чем обычно, поражением центральной нервной системы и сердечно-сосудистого аппарата, наблюдается тифозное состояние с делирием (до 16 %), общим тремором и прострацией, тахикардия при значительном снижении артериального давления (до 12 %), аритмия. Имеют место вторичные осложнения в виде бронхопневмонии (8 %) [Bella et al., 1999]. В 10 % случаев отмечалась острая почечная недостаточность и отеки, в крови — гипоальбуминемия (18 %), гипонатриемия (8 %) и гипоксия (4 %) [Bella et al., 1999]. Появление геморрагии и значительного количества элементов сыпи, в особенности папул, свидетельствует о значительной проницаемости капилляров. Иногда образуются первичные геморрагические высыпания. Отмечены также повышение СОЭ и нейтрофильный лейкоцитоз. Именно при тяжелой марсельской лихорадке бывают летальные исходы, число которых достигает 5,6 % (Espeiro- Arenas et al., 1989). Как правило, причиной их является сердечно-сосудистая недостаточность или пневмония.

В клинической практике нередко встречается атипичное и абортивное течение болезни. В первом случае отсутствует характерная сыпь при обычной или несколько менее выраженной температурной реакции. Наряду с отсутствием сыпи часто не выявляется первичный аффект и регионарный лимфаденит, тогда болезнь диагностируется с помощью клинико-эпидемиологических данных и нарастающих в динамике титров специфических антител. Атипичная форма встречается обычно у детей. Абортивная форма характеризуется кратковременным лихорадочным периодом при критическом падении температуры, хотя полиморфная сыпь и первичный аффект остаются еще определенное время при нормальной температуре тела.

Зарегистрировано и бессимптомное (инаппарантное) течение болезни. Так, по данным С. М. Кулагина и соавт. (1960,1962), Н. Д. Климчука и соавт. (1999), Mansueto et al. (1985) в эндемических очагах у 2,8-10,6 % здоровых людей, никогда не болевших марсельской лихорадкой, выявлены специфические антитела к R. conorii. He исключена возможность того, что у какой-то части обследованных лиц болезнь протекала под диагнозом «грипп», «брюшной тиф» и др. Но несомненно, что у другой части этих лиц болезнь носила инаппарантный характер. В странах Средиземноморского бассейна регистрируется высокий уровень серопозитивной прослойки среди населения: на Корсике и Сицилии — до 12-20 % (Raoult et al., 1994), в провинции Саламанка в Испании — до 73,5 % (Ruiz-Beltran et al., 1990), в Греции — до 45,3-58,3 %(Babalisetal, 1993).



Осложнения.

При марсельской лихорадке они почти отсутствуют. Однако, возможны тромбофлебиты. Иногда у больных, особенно у лиц пожилого возраста и лиц с отягощенным состоянием (ишемическая болезнь сердца, алкоголизм, лимфогранулематоз и другие сопутствующие заболевания) отмечаются вторичные осложнения в виде ларинготрахеитов, бронхитов (15-20 %), бронхопневмоний (до 12 %) или даже плевропневмоний (до 11 %), которые обусловливаются активизацией вторичной микрофлоры. В этих случаях удлиняются сроки лихорадочного периода, усугубляется течение болезни, отмечаются изменения со стороны легких в виде выявляемых аускультативно сухих или влажных хрипов, различных размеров фокусов укорочения перкуторного звука и соответствующих изменений на рентгенограммах. Вторичные легочные осложнения у пожилых людей, а также острая почечная недостаточность были причиной части описанных в литературе смертельных исходов. Никаких сведений о первичных риккетсиозных поражениях легких при марсельской лихорадке в опубликованной литературе не имеется, хотя исключить такую возможность нельзя. Что касается наблюдавшейся иногда, хотя и редко, сердечно-сосудистой недостаточности, которая являлась причиной фатальных исходов, то речь идет в таких случаях обычно о неблагоприятном преморбидном состоянии сердечно-сосудистой системы. Тем не менее, в литературе описаны единичные случаи и глубокого поражения сердца (эндокардит, плевроперикардит, миокардиальная ишемия и др.), связанного с заражением R. conorii.

Переболевание марсельской лихорадкой, как правило, завершается выработкой стойкого, по существу пожизненного иммунитета. Благодаря этому повторная заболеваемость не наблюдается.



Диагностика.

Марсельская лихорадка протекает с достаточно типичной клинической картиной, которая заключается в следующем: инкубационный период после укуса клеща (в пределах 3-7 дней) с острым началом болезни, наличие первичного аффекта («черное пятно»), регионарного лимфаденита, гиперемии и некоторой одутловатости лица, гиперемии конъюнктив, головной боли, но почти всегда при отсутствии тифозного статуса, появление в пределах 2-4 дней болезни характерной пятнисто-папулезной сыпи с распространением ее на все участки тела, в том числе на кожу ладоней и подошв, последующей длительно сохраняющейся пигментации, брадикардии и гипотонии, увеличения селезенки и печени, длительности лихорадочного периода в10-15дней.Все это, с учетом эпидемиологического анамнеза и ареала распространения инфекции, может позволить не только заподозрить, но и диагностировать болезнь, не дожидаясь лабораторного подтверждения ее.

Дифференциацию болезни следует проводить с такими близкими по клинике инфекциями как крысиный и сыпной тиф, брюшной тиф и паратифы, сифилис, аллергическая форма лекарственной болезни (медикаментозные сыпи), а также с другими экзантемными инфекционными болезнями.

Лабораторные методы. При подозрении на марсельскую лихорадку исследование крови, выявляющее лейкопению и тромбоцитопению с относительным лимфоцитозом, служат лишь косвенным свидетельством риккетсиоза.

Наибольшее значение имеют серологические тесты. Надежными являются реакции связывания комплемента, непрямой гемагглютинации и непрямой метод иммунофлуоресцирующих антител (РНИФ) с применением «цельных» антигенов из R. conorii или других риккетсий клещевой группы, в частности — риккетсий сибирика. Комплементсвязывающие антитела у больных появляются с 5 -7-го дня болезни, но с наибольшим постоянством — с ее 10-го дня. Уровни титров антител обычно сравнительно невысокие 1:40,1:80,1:160. Редко они бывают 1: 320 и выше. В титрах 1: 10-1: 20 комплементсвязывающие антитела сохраняются длительное время. Учитывая специфичность РСК с R. conorii, рекомендуется даже низкие титры ее считать диагностическими, хотя более важна динамика нарастания их. Для серологической дифференциации марсельской лихорадки с риккетсиозами из группы сыпного тифа РСК рекомендуется ставить параллельно с диагностикумами из риккетсий Провачека и Музера. Титры и РСК, и РНГА с гомологичными антителами всегда или почти всегда выше, чем с гетерологичными антигенами. В настоящее время серологическая диагностика осуществляется с помощью РНИФ. В качестве минимального достоверного титра при последнем методе считают обнаружение антител в разведении сыворотки 1:40-1:64. Начиная с 4 по 9 день болезни антитела в РНИФ обнаруживаются в титрах 1: 32—1: 2096 и сохраняются на диагностическом уровне не менее 45 дней.

Что касается дифференциальной серодиагностики риккетсиозов из группы клещевой пятнистой лихорадки с помощью РСК, то ввиду чрезвычайно близкого антигенного родства возбудителей и в виду того, что для этих целей используются обычно «цельные», а не корпускулярные антигены, как это возможно в группе сыпного тифа, она весьма затруднительна. Поэтому рекомендуется параллельная постановка реакции с антигенами из R. conorii, R. sibirica, R. akari, взятыми в равнозначных дозировках, т. е. по 2 или 8 единиц.

Реакция непрямой агглютинации при марсельской лихорадке, как и при других риккетсиозах, позволяет выявлять соответствующие антитела только при остром процессе и совершенно не пригодна для ретроспективной диагностики, так как вскоре после реконвалесценции становится отрицательной. Титры гемагглютининов обычно ниже, чем у больных сыпным тифом, и колеблются в пределах 1:800 - 1:3200 (Голиневич Е. М., 1965). С помощью этой реакции можно проводить межгрупповую дифференциацию риккетсиозов, в частности марсельскую лихорадку дифференцировать с эпидемическим и крысиным сыпным тифом. Внутригрупповая серологическая дифференциация болезни с ее помощью невозможна. Диагностическим титром РНГА считается 1:200.

В последние годы в качестве сероэпидемиологических методов выявления антител к риккетсиям Конори и специфических фрагментов их ДНК в специализированных риккетсиозных лабораториях, наряду с микроиммунофлуоресценцией стали применять методы ELISA и вестерн блота, а также ПЦР (Dupont et al., 1995; Kovacova et al., 1996 и др. ).



Лечение марсельской лихорадки.

Проводится так же, как и лечение других риккетсиозов — комплексно, с учетом состояния больного. В качестве этиотропных средств используются антибиотики группы тетрациклина и фторхинолов. Общие принципы и тактика лечения больных марсельской лихорадкой такие же, как и при сыпном тифе.



Прогноз.

При марсельской лихорадке в основном отмечается благоприятный прогноз, летальные исходы имели место у детей и лиц старческого возраста и были обусловлены вторичными легочными осложнениями и сопутствующими заболеваниями с последующим ухудшением состояния сердечно-сосудистой системы.

В заключение, мы представляем т. н. «Астраханскую клещевую лихорадку», которую одна группа авторов (Тарасевич И. В. и др., 1991-1995; Галимзянов X. М. и соавт., 1998) рассматривает как самостоятельную нозоформу, тогда как другие (Лукин Е. П., 1995; Лукин Е. П., Воробьев А. А., Бадаева Н. М., 1996 и др. ) считают ее прыщевидной (марсельской) лихорадкой, вызываемой риккетсиями другого генотипа R. conorii. Очаг этой лихорадки представляет собой один из новых очагов риккетсиозов группы клещевой пятнистой лихорадки, обнаруженных на протяжении последних 10-20 лет в регионах, ранее не известных как эндемичные в отношении этих заболеваний. Сходный с астраханским очагом по генотипу возбудителя и клинической картине заболевания очаг средиземноморской лихорадки выявлен также в Израиле (Yagupsky, 1987; Wolach et al. 1989).

Астраханская лихорадка известна на территории Астраханской области России с 1972 г. как болезнь с неясной этиологией. Регистрация заболеваний местными органами здравоохранения начала проводиться с 1983 г. Однотипность клинической картины в виде остро возникающего лихорадочного недомогания с подъемом температуры до 39-40° С, длительный (до 9-12 и более дней) лихорадочный период, выраженная интоксикация и появление на 3-5 дни болезни на коже туловища и конечностей полиморфной розеолезной сыпи, отсутствие первичного аффекта во многих случаях болезни послужили основанием для местных врачей заподозрить вирусную природу заболевания. Однако этому мнению противоречило то, что болезнь хорошо поддавалась лечению левомицетином.

Риккетсиозная природа заболевания была установлена специалистами НИИЭМ им. Н. Ф. Гамалеи, когда при серологическом исследовании 12 сывороток больных, наблюдавшихся в сезон 1987 г., в 11 из 12 сывороток были определены специфические антитела либо только к возбудителям клещевых риккетсиозов (8 сывороток), либо в преобладающем или равном титре с антигенами этих возбудителей и антигенами риккетсий сыпнотифозной группы. Все исследованные сыворотки были отрицательными с антигенами Ку-лихорадки. Полученные результаты позволили отнести Астраханскую лихорадку к заболеваниям риккетсиозной этиологии группы клещевых пятнистых лихорадок (Бадаева Н. М., Игнатович В. Ф., 1989, 1991). В 1990 г. из крови больных В. А. Макаровой и соавт. были выделены два штамма риккетсий, идентифицированных как штаммы R. conorii. При параллельном исследовании этих сывороток в Институте вирусологии им. Д. И. Ивановского с антигенами вирусов Синдбис, Батаи, Западного Нила и ряда других были получены отрицательные результаты.

В настоящее время новый очаг риккетсиоза группы R. conorii, выявленный в Волго-Ахтубинской пойме в пределах Астраханской области, изучен в широких иммунологических, экологических и эпизоологических исследованиях. Установлен основной клещ-переносчик возбудителя — Rhipicephalus pumilio, а также определен его основной прокормитель. Из крови больных, а также из клещей Rh. pumilio, собранных с собак, ежей и кошек выделен этиологический агент, идентифицированный как R. conorii. В лаборатории риккетсиозов Франции (D. Raoult) методами молекулярной идентификации риккетсий установлено, что возбудитель Астраханской лихорадки представлен новым гено- и протеинотипом риккетсий антигенного комплекса R. conorii, отличным от типовых штаммов.

Заболеваемость Астраханской лихорадкой носит четко выраженный спорадический и сезонный характер: на май-сентябрь приходится 95-98 % всех случаев, из них на июль-август — 60 %. Таким образом, временной диапазон проявления заболеваемости Астраханской лихорадкой уже, чем марсельской лихорадкой в Севастопольском очаге, но несколько шире, чем на юге Франции. Болеют преимущественно взрослые (72,0 %), чаще мужчины (64,0 %) в возрасте от 20 до 50 лет. На долю детей до 14 лет приходится лишь 5,9 % всех случаев болезни. Контактных (от человека к человеку), а также групповых заболеваний и вспышек не зарегистрировано (Фетисова Н. Ф. и др., 1998; Рогаткин А. К., 2000).

Связь случаев заболевания с характером трудовой деятельности больных не установлена. Ежегодно, по нарастающей, от 36 случаев в 1983 г. до 339 случаев в 1999 г., случаи заболевания регистрировались среди постоянных и приезжих жителей г. Астрахани, а также 10 из 11 районов области. К 2000 г. зарегистрирован 2221 случай лихорадки. В целом показатель заболеваемости для области увеличился за последние годы в 33,2 раза — с 0,6 до 19,9 в 1997 г. на 100 тыс. населения (Фетисова Н. Ф. и др. 1998).

По многолетним наблюдениям очаги инфекции приурочены к одним и тем же населенным пунктам, эколого-эпидемиологическое обследование которых позволило установить следующее. Почти все жители эндемичных по болезни населенных пунктов держат на подворье или в квартирах собак и имеют достаточно тесный контакт со снимаемыми с них клещами. Отмечено присасывание клещей при работе на приусадебных огородах и садовых участках, а также при выездах на ловлю рыбы и отдыхе на природе. Исследование местной иксодофауны, собранной как с дворовых, так и бродячих собак, а также домашнего скота и ушастых ежей, как наиболее характерных и часто проникающих на домашнее подворье и в огороды представителей местной фауны, выявило наличие на территории области клещей, относящихся к 9 видам иксодид. Наиболее распространенным в Астраханской обл. и нападающим на человека и животных является клещ Rhipicephalus pumilio — теплолюбивый клещ степных и полупустынных районов юго-востока России. Данный вид клеща составлял до 96,5 % всех сборов, тогда как на долю Н. marginatus приходилось всего лишь 3,5 %, Rh. rossicus — 0,05 % и т. д. Этим Астраханский очаг марсельской лихорадки и отличается по сравнению с достаточно хорошо изученным ранее Севастопольским очагом в Крыму или с очагом на Пиренейском полуострове, а также с очагом на юге Франции, где основным источником и переносчиком R. conorii выступает коричневый собачий клещ Rh. sanguineus (Фетисова Н. Ф. и др., 1994).

Как и коричневый собачий клещ, Rh. pumilio кормится в природе в основном на зайцах, ежах, грызунах. Перенос клеща этого вида из природы на сторожевых дворовых собак, никогда не покидающих место обитания на подворье, осуществляется, по-видимому, через ежей. На них были обнаружены все фазы развития R. pumilio, и именно они заносят клещей в огороды и на территорию приусадебных участков, где и происходит инфестация собак (Колонии Г. В. и др., 1994). Заклещевленность собак достаточно высока: индекс обилия варьировал от 1,1 до 1,8 для животных из населенных пунктов с единичной заболеваемостью и от 4,5 до 9,7 там, где заболеваемость характеризовалась более высокими показателями. Иногда с одной собаки снимали до 50-60 клещей. Индекс встречаемости Rh. pumilio также подвержен колебаниям: от 16 до 65,5 % для собак и в пределах 4,8-35,7 % для кошек (Фетисова Н. Ф. и др., 1994).

Известно, что клещи Rh. pumilio по своему биологическому типу питания выступают как клещи 3-хозяинного типа. Все фазы развития клеща (личинки, нимфы и имаго) питаются на 3 различных прокормителях и после насыщения покидают тело хозяина. Перезимовать в природе могут все фазы развития клеща, а также его яйца. В Астраханском очаге на контакт с клещами в процессе ухода за собаками, а также на факт снятия клещей с себя указывало достаточно большое количество опрошенных (17,9-67,2 %). Первичный аффект, характерный для заболевших с участием клещевого фактора в очагах марсельской лихорадки на юге Европейского континента (Испания, Италия, Далмация) в первые годы регистрации этого заболевания был обнаружен всего лишь у 22,8 % больных, находившихся под врачебным наблюдением, аналогично тому, как это имело место при выявлении больных с марсельской лихорадкой в Северной Далмации (Лукин Е. П. и соавт., 1996).

Как и в наблюдениях А. С. Аветисовой невысокий (13,8 %) удельный вес выявления первичного аффекта может быть связан со способом уничтожения присосавшихся клещей. Наиболее распространенным (58,2 % всех случаев) среди местных жителей методом уничтожения клещей, снятый с собак, в Астраханском очаге был способ механического раздавливания клещей (Тарасевич И. В. и др., 1995). С учетом их достаточно высокой (до 7,6 %) инфицированности в эндемичных районах предполагается, что наиболее распространенными путями заражения людей в Астраханском очаге являются контактный и аэрогенный. В последнем случае заражение обусловлено, как это предполагается при пятнистой лихорадке Скалистых гор и лихорадке Ку, попаданием капелек гемолимфы клещей и инфицированных частичек из высохших фекалий переносчика на слизистую оболочку глаза или в дыхательные пути. Клинические проявления болезни при таком пути инфицирования хорошо коррелируют с отсутствием первичного аффекта у достаточно большой прослойки — до 50 % заболевших. Этим же фактором объясняется и более высокая заболеваемость мужчин, поскольку по материалам эколого-эпидемиологических наблюдений в очагах инфекции именно мужчины занимаются уходом за собаками и освобождением их от кровососов.

Болезнь по описанию местных врачей (Галимзянов М. X. и др., 1996) начиналась остро, появлением недомогания и лихорадки у 100 % госпитализированных больных. На 2-9 сутки появлялась сыпь, полиморфная по внешнему виду: от розеол и эритем до геморрагии и папул. Некоторые высыпания напоминали первичный аффект, который наблюдали у 66 % заболевших. Чаще он был единичным, но встречались больные с двумя и тремя элементами. Локализация первичного аффекта определяется местом присасывания клеща: от кожи тыла стопы до предплечий, плеч, шеи и головы. Разрешались первичные аффекты бесследно; редко — с образованием нежной рубцовой атрофии кожи.

Самым характерным элементом сыпи была розеола. Высыпания распространялись по всему телу, включая лицо, ладони и подошвы. Размер розеол обычно не превышал 0,5-1,0 см, хотя встречались элементы до 2,5 см в диаметре. Обильные высыпания на коже авторы расценивают как выраженное воспаление с очаговыми поражениями капиллярных систем, расположенных в коже и сосочковом слое дермы. Патогистологическое исследование биоптатов элементов подтверждает такое заключение (Рассказов Н. И. и др., 1996). Зарегистрированы следующие характерные особенности и симптомы болезни:

— острое начало - в 100% случаев;
— сыпь - 100%;
— озноб - 66,2 %;
— температура до 39° С - 73 %;
— лихорадка с температурой выше 40° С - 12,4 %;
— общая слабость (недомогание) — 99,3 %;
— головная боль — 99,6 %;
— боли в мышцах, мелких и крупных суставах — в пределах 55,9-66,2 %;
— миалгия рук и ног — 67,6-87,6 %;
— явный первичный аффект — 25,5 %;
— тошнота, рвота, ригидность затылочных мышц и другие симптомы поражения ЦНС — 7 %;
— лейкопения —11%;
— тромбоцитопения в тяжелых случаях — до 34,5 %;
— осложнения различного вида наблюдали у 17-29 % больных (Галимзянов М. X. и др., 1996).

Из приведенных данных очевидно, что по спектру симптомов астраханский риккетсиоз не отличается от израильской и средиземноморской пятнистых лихорадок. Последнее послужило для специалистов Госсанэпиднадзора основанием для того, чтобы информировать медицинскую общественность о появлении в России нового очага именно средиземноморской пятнистой лихорадки (ЗНиСО, 1995, № 4, с. 14). К сожалению, до момента установления этиологии заболевания (1989 г.) больным астраханским риккетсиозом назначался левомицетин, который менее эффективен при лечении клещевых риккетсиозов по сравнению с препаратами тетрациклинового ряда (тетрациклин, доксициклин) и хинолонами (ципрофлоксацин и др.). Однако, и в этом случае отмечалось снижение температуры через 48-72 часа после первичного приема, хотя курс антибиотикотерапии продолжался еще 7-8 дней. В настоящее время местные специалисты используют антибиотики тетрациклиновой группы (доксициклин) в сочетании с иммунокоррегирующими препаратами (Нелюбов М. В. и др., 2000). Запоздалая диагностика и отсутствие лечения антибиотиками привело к летальному исходу болезни у 10-летнего мальчика (Комкова Т. Д. и др., 1999).

Таким образом, на территории Астраханской области России в 1970-1980-е гг. сформировался и, очевидно, еще продолжает формироваться очаг риккетсиоза комплекса R. conorii. От других очагов, расположенных южнее, этот очаг отличается клещевым фактором, обусловленным участием Rh. pumilio. В качестве традиционных прокормителей и трансмиссантов клеща к человеку в этом очаге выступают, в основном, дворовые собаки и ежи. Очаг характеризуется типичной ежегодной сезонной заболеваемостью людей, хорошо коррелирующей с сезоном активации переносчика и его фазовым развитием. Ареалы распространения инфицированных риккетсиями клещей Rh. pumilio и его возможная связь с Апшеронским ареалом марсельской лихорадки, обнаруженным П. П. Поповым, нуждаются в изучении. Сопоставление клинического течения астраханской и израильской клещевых лихорадок с клиническим течением средиземноморской (марсельской) лихорадки в литературе отсутствует. Оно может завершить дискуссию о риккетсиозных лихорадках на обширной территории, охватывающей Средиземноморье, побережье Черного и Каспийского морей и Южную Африку.

Имеющиеся данные диктуют необходимость определения нозологии этих заболеваний. Являются ли эти лихорадки разными типами клещевых лихорадок, вызываемых разными патобиотипами риккетсий комплекса R. conorii? Или возбудители этих лихорадок не отличаются по патобиотипу, и это единый тип пятнистой лихорадки, известный до сего времени как средиземноморская лихорадка, но протекающий в ряде случаев без первичного аффекта и тем самым являющийся по этому признаку аналогичным клиническому описанию средиземноморской лихорадки как нозологической формы. Параллельно стоит вопрос о таксономическом положении этих возбудителей. Являются ли возбудители астраханской, израильской, африканской и средиземноморской лихорадок отдельными видами риккетсий группы клещевых пятнистых лихорадок или каждый из них представляет генетически структурированный дискретный клон R. conorii, циркулирующий в разных географических зонах, достаточный для выделения каждого из них в новый самостоятельный вид возбудителя?

Следует также учесть нижеследующее обстоятельство. В основе номинации новых нозоформ Международный комитет по классификации инфекционных болезней использует клинико-эпидемиологические особенности заболевания, которые являются определяющими. В соответствии с данным принципом известен широкий круг инфекций человека, возбудители которых представляют группу (комплекс) возбудителей различных по вирулентности и антигенным свойствам. Примером этого могут быть возбудители ботулизма (7 серотипов), комплекса клещевого энцефалита (22 генотипа), венесуэльского энцефаломиелита лошадей (не менее 5 серотипов), хантавирусной инфекции, клещевого боррелиоза (болезни Лайма) и других инфекций. Но они представлены в клинике единой нозоформой, независимо от спектра антигенных вариаций, ареала возбудителя в природе и видовой принадлежности переносчиков, участвующих в сохранении и трансмиссии возбудителей. Именно поэтому попытки некоторых авторов выделить клещевой риккетсиоз, обусловленный возбудителем одного и того же вида R. conorii, в отдельную нозоформу под номинацией «Израильская», «Астраханская» и «Южно-Африканская» клещевая лихорадка, нам представляются научно не обоснованными.

История обнаружения и изучения на территории России нового очага клещевого риккетсиоза, вызываемого возбудителем из антигенного комплекса R. conorii, свидетельствует о том, что незнание местными врачами клиники и эпидемиологии этого заболевания на протяжении более, чем 10-15 лет препятствовало правильному ее распознаванию. Следовательно, настороженность и опыт практикующих врачей должны периодически пополняться новой и полноценной информацией относительно редко встречающихся в стране и в ее различных регионах инфекционных болезней.

Профилактика. С учетом известных эпидемиологических закономерностей марсельской лихорадки, резервуара R. conorii в природе и путей передачи инфекции, а также биологических особенностей собачьего клеща Rh. sanguineus, С. М. Кулагин и соавт. предложили следующие мероприятия по профилактике болезни: 1) обязательная ежегодная регистрация всех собак в январе; 2) выявление заклещевленных собак; 3) обработка заклещевленных собак дезинсектантами; 4) обработка инсектицидами мест обитания клещей во дворах (собачьи будки, трещины почвы, стены сараев и заборы); 5) проведение обработки собак и мест обитания клещей 2 раза в месяц в течение мая-сентября; 6) проверка эффективности противоклещевых мероприятий через 5-7 дней после обработки и 7) уничтожение бродячих собак. Эти мероприятия, осуществлявшиеся под контролем медицинской и ветеринарной санитарно-эпидемиологических служб, привели к резкому снижению заклещевленности собак в Севастополе и других городах Крыма, благодаря чему заболеваемость в районах, где проводились такие мероприятия, полностью прекратилась, в то время как в контрольном районе она еще регистрировалась в 1959 и 1960 гг.

Вакцинопрофилактика нерациональна. Возможны экстренная профилактика и лечение однократным приемом антибиотика широкого спектра действия (доксициклин, азитромицин, вероятно — юнидокс солютаб, спарфлоксацин) по факту укуса клеща в эндемичном регионе заболевания и в случае развития лихорадочного состояния с появлением сыпи.]]> Риккетсиозы человека serg Mon, 11 Oct 2010 13:27:49 +0400