Марсельская лихорадка
Патогенез и патологическая анатомия.
Проникая в организм человека трансмиссивным путем через кожу после укуса инфицированного собачьего клеща или при втирании гемолимфы инфицированных раздавленных клещей в конъюнктиву и слизистую оболочку носа, возбудитель марсельской лихорадки прежде всего вызывает местный патологический процесс, который рассматривается как первичный аффект и именуется «черным пятном» (tache noire французских авторов). Первичный аффект появляется вскоре после укуса, примерно за 5-7 дней до лихорадочного периода и других клинических признаков болезни, и представляет собой участок воспаления с быстро развивающимся некрозом в центре, величиной 0,5-1,5 см, редко больше. Полного развития он достигает к началу температурной реакции. Вскоре после этого образуется черная (чаще всего), коричневая или темно-серая корочка. Этот местный процесс является следствием развития и размножения риккетсий. Вскоре после этого риккетсии через регионарные лимфатические узлы попадают в циркуляторную систему и диссеминируют по всему организму, вызывая качественно те же патологические изменения в сосудах, главным образом в капиллярах, артериолах и венулах, и тот же патофизиологический процесс, что и при эпидемическом сыпном тифе, но качественно менее выраженный. Риккетсиемия и прогрессирующее одновременно нарушение физиологии и биохимии эндотелиальных клеток являются, как и при других риккетсиозах, основой патогенеза при марсельской лихорадке. Риккетсии могут быть обнаружены в крови в течение всего лихорадочного периода путем заражения экспериментальных животных или культур клеток кровью больных.
Наряду с первичным аффектом, часто у больных развивается регионарный лимфаденит, что, несомненно, свидетельствует о развитии и накоплении риккетсий в этих структурных образованиях.
Существенное значение в патогенезе марсельской лихорадки имеет нарушение морфологической целостности и функциональной деятельности кровеносной системы в ее микроциркуляторной части, следствием чего является макуло-папулезная сыпь, обильная не только на туловище, но и на конечностях, а также отмечаемая уже в начале болезни боль в суставах, в конечностях или во всем теле.
Марсельская лихорадка характеризуется, как правило, доброкачественным течением, и летальные исходы при ней наблюдаются крайне редко — всего в 2-6 % случаев, главным образом у лиц пожилого возраста. Поэтому и патологоанатомические наблюдения у человека при этой болезни крайне скудны.
Гистологические наблюдения, сделанные в случае летального исхода марсельской лихорадки (Walker et al, 1987), а также исследования биоптатов кожи из участков высыпаний (Scaffidi L., Scaffidi A., 1981; Dujella et al., 1991) подтвердили, что в основе патоморфологических изменений при данном риккетсиозе лежит диссеминированное внутрисосудистое поражение с выраженными периваскулярными лимфо-гистиоцитарными инфильтратами в центральной нервной системе, легких, сердце, почках, селезенке, коре надпочечников и щитовидной железе. Морфологические изменения в этих органах сопровождаются нарушением их функции, особенно в системе коагуляции крови. Последнее проявляется резким изменением параметров этой системы, с заметным возрастанием содержания продуктов деградации фибриногена и факторов свертывания. Например, содержание фактора фон Виллебрандта в острой стадии заболевания возрастает в 4-20 раз (Vicente et al., 1986), а количество свободно циркулирующих в кровотоке эндотелиальных клеток — более чем в 25-60 раз (George et al., 1993), что нередко заканчивается тромбообразованием.
Микроскопически наблюдают набухание и слущивание эндотелия сосудов с выраженной периваскулярной пролиферацией и инфильтрацией лимфоцитами, моноцитами и полинуклеарами в очагах поражения. Развивается продуктивно-деструктивный васкулит и тромбоваскулит, сопровождающиеся развитием по ходу сосудов очаговых узелковых образований (гранулем) за счет пролиферативной воспалительной реакции со стороны эндотелия сосудов, что в общих чертах соответствует таким же изменениям при эпидемическом сыпном тифе (Herrero-Herreroetal., 1987).
Клиника. Описание клинической картины марсельской лихорадки хорошо известно из работ отечественных и зарубежных исследователей. В отечественной литературе оно представлено в трудах А. Я. Алымова, А. С. Аветисовой и особенно М. Ф. Андреева, который в течение 1936-1938 гг. в инфекционном отделении Севастопольской больницы наблюдал первых 27 больных, выявленных на территории СССР.
Как и при других риккетсиозах, течение болезни может быть подразделено на три периода: 1) начальный, или доэкзантемный, период — первые 2-4 дня болезни; 2) разгар болезни длительностью в 3-7 дней — от момента появления сыпи до окончания температурной реакции; 3) период выздоровления — от начала нормализации температуры и угасания клинических признаков болезни до полного восстановления физиологического равновесия в организме.
Инкубационный период обычно колеблется в пределах 3-7, но может достигать и 16 дней. Продромальные явления чаще отсутствуют. Как правило, болезнь начинается остро — с ознобом, выраженным потоотделением (у трети больных) и значительным подъемом температуры тела. Постепенное начало бывает редко.
Температура тела сразу достигает высоких цифр — до 40° С и принимает характер постоянной или реже — ремиттирующей; еще реже она определяется как неправильная. Длительность лихорадочной реакции варьирует от 3 до 10 дней, однако у не леченных антибиотиками больных она может затягиваться до 20 дней. Нормализация температуры происходит обычно укороченным лизисом или даже критически.
Начало болезни характеризуется также тем, что у больных вместе с повышением температуры тела появляется более или менее интенсивная головная боль, а также умеренные или неопределенно выраженные боли в суставах и конечностях, а иногда и во всем теле, мышечные боли, по ходу нервных стволов. Как правило, больных беспокоит бессонница. Выражена астенизация и потому с первого же дня больные вынуждены лечь в постель. У некоторых больных бывает рвота. Отмечается одутловатость лица, умеренная гиперемия конъюнктивы глаза, выраженная инъекция сосудов склер. Глаза становятся красными и блестящими. Гиперемирована также кожа шеи и в меньшей степени кожа туловища. Язык умеренно обложен серым налетом. Довольно часто начало болезни сопровождается болезненностью в горле и гиперемией слизистой оболочки зева.
Весьма характерным признаком болезни считается первичный аффект или «черное пятно», которое появляется вскоре после укуса клеща у подавляющего большинства больных. К началу болезни, т. е. через 5-7 дней и более после заражения, «черное пятно» выявляется у 50-72 % больных. При аэрогенном заражении первичный аффект отсутствует.
Первичный аффект представляет собой выступающий над уровнем кожи воспалительный плотноватый безболезненный инфильтрат, в центре которого быстро появляется некротический очаг, окруженный зоной красноты, достигающий иногда 3-10 мм в диаметре, и покрытый в центре струпом величиной до 0,5-1, 5 см в диаметре, цвет которого обычно темный, но может быть коричневым, серым, красным. Струп часто окружен эритематозной зоной шириной в 5-7 мм со слегка шелушащейся кожей. Обычно быстро появляясь на месте некротизированного участка, он сохраняется в течение всего лихорадочного периода и отпадает только к 4-5-му дню нормальной температуры, после чего образуется небольшая поверхностная язвочка, которая через 8-12 дней эпителизируется, оставляя нередко интенсивно пигментированное пятно. У некоторых больных длительное время, вплоть до 2-3 лет, сохраняется пигментация на месте бывшего первичного аффекта.
Локализация данного признака может быть самая разнообразная — лицо, грудь, живот, голени, ягодичная или паховая область, волосистая часть головы, спина и т. д. Замечено, что чаще первичный аффект выявляется на покрытых одеждой участках тела. При этом следует иметь в виду, что больные не чувствуют укуса клеща, да и сам первичный аффект обычно не вызывает никаких субъективных ощущений, кроме иногда легкого зуда (Scaffidi L., Ferrigno, 1981). Поэтому понятно, что место первичного аффекта удается обнаружить лишь после тщательного поиска, а так как размеры его иногда очень малы, то выявление представляет определенные трудности.
Клиницисты утверждают, что в таких случаях помогает регионарный лимфаденит, который появляется одновременно с первичным аффектом и почти всегда сопровождает его. Увеличение регионарных лимфатических узлов сопровождается и болезненностью их. И все же следует подчеркнуть, что, с учетом особенностей патогенеза болезни, регионарный лимфаденит следует рассматривать как важный признак болезни, который в сочетании с первичным аффектом, вероятно, можно расценивать как первичный и ранний симптомокомплекс при марсельской лихорадке. Размеры увеличенных регионарных лимфоузлов бывают различны и могут достигать 2-3 см.
Первичный аффект может, как уже отмечалось, отсутствовать. В таких случаях считается, что заражение больных происходит аэрогенным путем, через слизистую оболочку глаз или носа. При прохождении возбудителя болезни через конъюнктиву последняя обычно сильно краснеет, сопровождается отеком (конъюнктивит), а также увеличением регионарных лимфатических узлов.
Наряду с первичным аффектом и регионарным лимфаденитом, очень важным клинико-диагностическим симптомом марсельской лихорадки является сыпь, по своеобразию которой французские авторы и назвали болезнь «прыщевой лихорадкой» (fievreboutonneuse). Эта сыпь обнаруживается у подавляющего числа заболевших (от 64,6 до 100 % случаев). Появляется обычно на 2-4-й день болезни в виде многочисленных пятен, не всегда исчезающих при надавливании. Сначала она образуется на груди и животе, затем уже в течение ближайших 48 часов, даже в течение 4 дней, распространяется на шею, лицо, конечности, захватывая у всех или почти у всех больных ладони и подошвы, и становится весьма обильной. Особенно обильной она бывает на конечностях, причем на разгибательных поверхностях она всегда обильнее, чем на сгибательных. С большим постоянством отмечается наличие сыпи и в межпальцевых складках рук. Элементы сыпи, как правило, расположены изолированно.
Качественно элементы сыпи эволюционируют от пятен до папул и узелков, в центре которых иногда наблюдаются геморрагии, причем указанные первичные эффлоресценции появляются в одно и тоже время на одном и том же участке тела. Иногда сыпь вообще приобретает геморрагический характер, особенно на нижних конечностях. А. С. Аветисова наблюдала превращение папул в везикулы у 40 % больных.
Это дает основание рассматривать сыпь при марсельской лихорадке как полиморфную. Все элементы ее розового или красного цвета, круглой или овальной формы. Размеры элементов различны в зависимости от характера первичного элемента: пятна — 2-3 мм в диаметре, папулы — от 3 до 7-8 и даже до 10 мм в диаметре, причем папулы даже у одного и того же больного различны по величине и окраске. Замечено, что на конечностях, особенно на нижних, элементы всегда крупнее, ярче и располагаются гуще, чем на туловище. При надавливании на папулы предметным стеклом в центре их часто выявляется пурпурная точечная геморрагия, окруженная анемической зоной в 2-3 мм. Высыпание не сопровождается зудом или какими-либо другими ощущениями. Сыпь сохраняется в течение всего лихорадочного периода, т. е. на протяжении 8-10 дней, но в конце 1-й — начале 2-й недели она начинает постепенно исчезать. Через несколько дней после высыпания элементы сыпи бледнеют, становятся уплощенными, теряют четкость своих контуров и окружаются ореолом пигментации. На месте папул остаются темные, очень медленно исчезающие пигментированные пятна. Раньше всего сыпь исчезает на лице, затем на туловище и конечностях. Длительнее всего она держится на ногах, особенно на голенях, стопах и подошвах. В виде пигментации различной выраженности сыпь в данном случае, уже вторичная, может сохраняться более или менее длительное время и в период реконвалесценции. Исчезновение пигментации наблюдалось в пределах 7-75 дней от начала болезни. Чем интенсивнее было высыпание и ярче окраска элементов сыпи, тем дольше держалась и пигментация.
По наблюдениям М. Ф. Андреева, время, необходимое для окончательного исчезновения пигментированных пятен, особенно на нижних конечностях, может затягиваться до 2-3 недель и даже до 3,5 месяцев. Автор наблюдал больную, у которой даже через 62 дня от начала болезни не рассосались папулы на ладонях, подошвах, предплечьях и голенях, и больного, у которого еще на 105 день от начала болезни были видны пигментированные пятна на месте бывших папул на голенях, стопах и подошвах.
У части больных (до 12 %) возможно повторное высыпание сыпи в течение лихорадочного периода, сопровождающееся повышением температуры тела. Новые элементы также полиморфны и состоят из пятен и небольших папул. Опыт показывает, что повторное высыпание не отягощает прогноз.
Выраженность и распространенность сыпи могут значительно варьировать. Наряду с очень обильной сыпью, покрывающей все тело, встречаются и случаи с весьма ограниченным числом папулезных высыпаний. У детей высыпание может отсутствовать. Nicolau и Constantinescu (1965) вообще выделяют марсельскую лихорадку без сыпи как одну из форм болезни.
Со стороны сердца отмечается умеренное расширение -границ, выслушиваются более или менее приглушенные тоны, имеет место умеренная относительная брадикардия. Реже бывает соответствие пульса температуре тела и еще реже — тахикардия. Иногда наблюдается дикротия пульса и аритмия. У большинства больных регистрируется гипотония. Повышение артериального давления отмечается по существу лишь улиц, страдающих транзиторной фазой гипертонической болезни.
В легких каких-либо специфических изменений не выявляется, хотя регистрируемые иногда бронхиты могут быть этиопатогенетически связаны с основным процессом. Что касается очаговых и гипостатических пневмоний, а также плевропневмоний, то они обычно носят вторичный характер.
Живот мягкий или у некоторых больных умеренно вздут, при пальпации безболезненный. Очень часто пальпируется селезенка, хотя размеры ее сравнительно невелики: в положении больного на боку нижний край селезенки определяется у реберной дуги или же несколько выступает из-под ее края. Несколько реже отмечается умеренное увеличение печени. У половины или даже у большинства больных в лихорадочном периоде бывает задержка стула и очень редко — жидкий стул. Наблюдаются изменения со стороны почек — снижение суточного диуреза, альбуминурия, в особенности в первую неделю болезни. При микроскопическом исследовании мочи иногда выявляются лейкоциты и эритроциты, единичные клетки почечного эпителия, единичные гиалиновые и зернистые цилиндры, которые быстро исчезают по мере нормализации температуры тела.
Головная боль и бессонница усиливается соответственно повышению температуры тела и часто бывают упорными, однако сознание при этом сохраняется у всех больных, за очень редким исключением, когда отмечают спутанность его или даже бред у лиц пожилого возраста и алкоголиков. Тифозный статус всегда отсутствует или наблюдается крайне редко. Поэтому то обилие и «красочность» изменений со стороны нервной системы на всех ее уровнях, т. е. со стороны центрального и периферического отделов, которые свойственны эпидемическому сыпному тифу, при марсельской лихорадке наблюдаются очень редко. Менингеальный синдром отрицателен, но явления менингизма имеются.
Картина крови зависит от фазы заболевания. В течение первой недели болезни наблюдается снижение уровня гемоглобина (до 12-20%), лейкоцитоз или лейкопения с относительным лимфоцитозом, выраженная тромбоцитопения. В это же время повышается уровень сывороточных трансаминаз, лактодегидрогеназы и креатининфосфокиназы. Особенно резко (в 3—340 раз) возрастает уровень провоспалительных цитокинов: интерферона гамма, фактора некроза опухоли альфа, интерлейкинов -6 и -10. На второй неделе болезни уровень их резко снижается и достигает нормы спустя три недели (Cillari et al., 1999).
Итак, клиническая картина марсельской лихорадки в период разгара болезни при среднетяжелой и легкой формах достаточно характерна: острое начало с ознобом, прогрессирующей головной болью и бессонницей, умеренные боли в суставах, конечностях и даже во всем теле, нередко мышечные боли, наличие первичного аффекта («черное пятно») и регионарного лимфаденита, появляющихся в первые часы или в первые 2 суток после укуса клеща, обильная и распространенная полиморфная пятнисто-папулезная сыпь с 2-4 дня болезни с наиболее яркими и крупными элементами на нижних конечностях, нередко наличие сыпи на ладонях и подошвах, медленное исчезновение ее и последующая пигментация на месте бывших первичного аффекта и первичных элементов, брадикардия, гипотония, умеренное увеличение селезенки и печени, лейкопения, отсутствие или слабая выраженность тифозного статуса и относительно удовлетворительное общее состояние больных.
В представленной клинической характеристике марсельской лихорадке из числа указанных симптомов обращает на себя внимание достаточно характерная триада: 1) первичный аффект («черное пятно»); 2) регионарный лимфаденит; 3) полиморфная обильная распространенная по всему телу пятнисто-папулезная сыпь. Такого рода типичный клинический симптомокомплекс позволяет при наличии соответствующей температурной реакции диагностировать болезнь в эндемических зонах даже без лабораторного подтверждения, если оно по каким-либо причинам невозможно. Однако у детей клиническая диагностика болезни затруднена, так как высыпание у них менее выражено, чем у взрослых, и появляется сыпь несколько позже — на 5-6-й день болезни; короче может быть и лихорадочный период, менее выражена общая интоксикация и потому болезнь протекает обычно легче. Третий период болезни — период реконвалесценции — начинается через 10-12 дней от начала болезни, хотя он может наступить и раньше. Уже за 2-3 дня до нормализации температуры тела отмечается улучшение общего состояния больных и угасание всех симптомов: почти полностью исчезает головная боль, бессонница, гиперемия конъюнктив и лица, очищается язык, бледнеет сыпь, после исчезновения которой может длительное время оставаться пигментация. Со стабилизацией температуры тела быстро восстанавливается функция сердечно-сосудистой системы и кроветворных органов. Через 5-6 дней нормальной температуры у больных может быть отменен (с учетом состояния сердечно-сосудистой системы) постельный режим, и через 9-11 дней они могут быть выписаны из стационара. Клиницисты подчеркивают, что течение болезни в целом и периода реконвалесценции, в частности, как правило, благоприятное у больных среднетяжелой и легкой формами болезни и они всегда выздоравливают. Вскоре после выписки больные в состоянии выполнять свою обычную работу.
Кроме указанных типичных для марсельской лихорадки легких и среднетяжелых форм, встречается и тяжелая форма, в основном у лиц пожилого возраста или при неблагоприятных сопутствующих процессах (алкоголизм, сахарный диабет, сердечная патология, ожирение). Частота ее в наблюдениях Alexandrov et al. (1999) по когорте больных из 937 человек составила 13,22 %, тогда как среди лиц старших возрастных групп (средний возраст 74,8 ± 6,5 года) достигла 27 % (Bella et al., 1999). В таких случаях отчетливо выражена интоксикация с более значительным, чем обычно, поражением центральной нервной системы и сердечно-сосудистого аппарата, наблюдается тифозное состояние с делирием (до 16 %), общим тремором и прострацией, тахикардия при значительном снижении артериального давления (до 12 %), аритмия. Имеют место вторичные осложнения в виде бронхопневмонии (8 %) [Bella et al., 1999]. В 10 % случаев отмечалась острая почечная недостаточность и отеки, в крови — гипоальбуминемия (18 %), гипонатриемия (8 %) и гипоксия (4 %) [Bella et al., 1999]. Появление геморрагии и значительного количества элементов сыпи, в особенности папул, свидетельствует о значительной проницаемости капилляров. Иногда образуются первичные геморрагические высыпания. Отмечены также повышение СОЭ и нейтрофильный лейкоцитоз. Именно при тяжелой марсельской лихорадке бывают летальные исходы, число которых достигает 5,6 % (Espeiro- Arenas et al., 1989). Как правило, причиной их является сердечно-сосудистая недостаточность или пневмония.
В клинической практике нередко встречается атипичное и абортивное течение болезни. В первом случае отсутствует характерная сыпь при обычной или несколько менее выраженной температурной реакции. Наряду с отсутствием сыпи часто не выявляется первичный аффект и регионарный лимфаденит, тогда болезнь диагностируется с помощью клинико-эпидемиологических данных и нарастающих в динамике титров специфических антител. Атипичная форма встречается обычно у детей. Абортивная форма характеризуется кратковременным лихорадочным периодом при критическом падении температуры, хотя полиморфная сыпь и первичный аффект остаются еще определенное время при нормальной температуре тела.
Зарегистрировано и бессимптомное (инаппарантное) течение болезни. Так, по данным С. М. Кулагина и соавт. (1960,1962), Н. Д. Климчука и соавт. (1999), Mansueto et al. (1985) в эндемических очагах у 2,8-10,6 % здоровых людей, никогда не болевших марсельской лихорадкой, выявлены специфические антитела к R. conorii. He исключена возможность того, что у какой-то части обследованных лиц болезнь протекала под диагнозом «грипп», «брюшной тиф» и др. Но несомненно, что у другой части этих лиц болезнь носила инаппарантный характер. В странах Средиземноморского бассейна регистрируется высокий уровень серопозитивной прослойки среди населения: на Корсике и Сицилии — до 12-20 % (Raoult et al., 1994), в провинции Саламанка в Испании — до 73,5 % (Ruiz-Beltran et al., 1990), в Греции — до 45,3-58,3 %(Babalisetal, 1993).
Проникая в организм человека трансмиссивным путем через кожу после укуса инфицированного собачьего клеща или при втирании гемолимфы инфицированных раздавленных клещей в конъюнктиву и слизистую оболочку носа, возбудитель марсельской лихорадки прежде всего вызывает местный патологический процесс, который рассматривается как первичный аффект и именуется «черным пятном» (tache noire французских авторов). Первичный аффект появляется вскоре после укуса, примерно за 5-7 дней до лихорадочного периода и других клинических признаков болезни, и представляет собой участок воспаления с быстро развивающимся некрозом в центре, величиной 0,5-1,5 см, редко больше. Полного развития он достигает к началу температурной реакции. Вскоре после этого образуется черная (чаще всего), коричневая или темно-серая корочка. Этот местный процесс является следствием развития и размножения риккетсий. Вскоре после этого риккетсии через регионарные лимфатические узлы попадают в циркуляторную систему и диссеминируют по всему организму, вызывая качественно те же патологические изменения в сосудах, главным образом в капиллярах, артериолах и венулах, и тот же патофизиологический процесс, что и при эпидемическом сыпном тифе, но качественно менее выраженный. Риккетсиемия и прогрессирующее одновременно нарушение физиологии и биохимии эндотелиальных клеток являются, как и при других риккетсиозах, основой патогенеза при марсельской лихорадке. Риккетсии могут быть обнаружены в крови в течение всего лихорадочного периода путем заражения экспериментальных животных или культур клеток кровью больных.
Наряду с первичным аффектом, часто у больных развивается регионарный лимфаденит, что, несомненно, свидетельствует о развитии и накоплении риккетсий в этих структурных образованиях.
Существенное значение в патогенезе марсельской лихорадки имеет нарушение морфологической целостности и функциональной деятельности кровеносной системы в ее микроциркуляторной части, следствием чего является макуло-папулезная сыпь, обильная не только на туловище, но и на конечностях, а также отмечаемая уже в начале болезни боль в суставах, в конечностях или во всем теле.
Марсельская лихорадка характеризуется, как правило, доброкачественным течением, и летальные исходы при ней наблюдаются крайне редко — всего в 2-6 % случаев, главным образом у лиц пожилого возраста. Поэтому и патологоанатомические наблюдения у человека при этой болезни крайне скудны.
Гистологические наблюдения, сделанные в случае летального исхода марсельской лихорадки (Walker et al, 1987), а также исследования биоптатов кожи из участков высыпаний (Scaffidi L., Scaffidi A., 1981; Dujella et al., 1991) подтвердили, что в основе патоморфологических изменений при данном риккетсиозе лежит диссеминированное внутрисосудистое поражение с выраженными периваскулярными лимфо-гистиоцитарными инфильтратами в центральной нервной системе, легких, сердце, почках, селезенке, коре надпочечников и щитовидной железе. Морфологические изменения в этих органах сопровождаются нарушением их функции, особенно в системе коагуляции крови. Последнее проявляется резким изменением параметров этой системы, с заметным возрастанием содержания продуктов деградации фибриногена и факторов свертывания. Например, содержание фактора фон Виллебрандта в острой стадии заболевания возрастает в 4-20 раз (Vicente et al., 1986), а количество свободно циркулирующих в кровотоке эндотелиальных клеток — более чем в 25-60 раз (George et al., 1993), что нередко заканчивается тромбообразованием.
Микроскопически наблюдают набухание и слущивание эндотелия сосудов с выраженной периваскулярной пролиферацией и инфильтрацией лимфоцитами, моноцитами и полинуклеарами в очагах поражения. Развивается продуктивно-деструктивный васкулит и тромбоваскулит, сопровождающиеся развитием по ходу сосудов очаговых узелковых образований (гранулем) за счет пролиферативной воспалительной реакции со стороны эндотелия сосудов, что в общих чертах соответствует таким же изменениям при эпидемическом сыпном тифе (Herrero-Herreroetal., 1987).
Клиника. Описание клинической картины марсельской лихорадки хорошо известно из работ отечественных и зарубежных исследователей. В отечественной литературе оно представлено в трудах А. Я. Алымова, А. С. Аветисовой и особенно М. Ф. Андреева, который в течение 1936-1938 гг. в инфекционном отделении Севастопольской больницы наблюдал первых 27 больных, выявленных на территории СССР.
Как и при других риккетсиозах, течение болезни может быть подразделено на три периода: 1) начальный, или доэкзантемный, период — первые 2-4 дня болезни; 2) разгар болезни длительностью в 3-7 дней — от момента появления сыпи до окончания температурной реакции; 3) период выздоровления — от начала нормализации температуры и угасания клинических признаков болезни до полного восстановления физиологического равновесия в организме.
Инкубационный период обычно колеблется в пределах 3-7, но может достигать и 16 дней. Продромальные явления чаще отсутствуют. Как правило, болезнь начинается остро — с ознобом, выраженным потоотделением (у трети больных) и значительным подъемом температуры тела. Постепенное начало бывает редко.
Температура тела сразу достигает высоких цифр — до 40° С и принимает характер постоянной или реже — ремиттирующей; еще реже она определяется как неправильная. Длительность лихорадочной реакции варьирует от 3 до 10 дней, однако у не леченных антибиотиками больных она может затягиваться до 20 дней. Нормализация температуры происходит обычно укороченным лизисом или даже критически.
Начало болезни характеризуется также тем, что у больных вместе с повышением температуры тела появляется более или менее интенсивная головная боль, а также умеренные или неопределенно выраженные боли в суставах и конечностях, а иногда и во всем теле, мышечные боли, по ходу нервных стволов. Как правило, больных беспокоит бессонница. Выражена астенизация и потому с первого же дня больные вынуждены лечь в постель. У некоторых больных бывает рвота. Отмечается одутловатость лица, умеренная гиперемия конъюнктивы глаза, выраженная инъекция сосудов склер. Глаза становятся красными и блестящими. Гиперемирована также кожа шеи и в меньшей степени кожа туловища. Язык умеренно обложен серым налетом. Довольно часто начало болезни сопровождается болезненностью в горле и гиперемией слизистой оболочки зева.
Весьма характерным признаком болезни считается первичный аффект или «черное пятно», которое появляется вскоре после укуса клеща у подавляющего большинства больных. К началу болезни, т. е. через 5-7 дней и более после заражения, «черное пятно» выявляется у 50-72 % больных. При аэрогенном заражении первичный аффект отсутствует.
Первичный аффект представляет собой выступающий над уровнем кожи воспалительный плотноватый безболезненный инфильтрат, в центре которого быстро появляется некротический очаг, окруженный зоной красноты, достигающий иногда 3-10 мм в диаметре, и покрытый в центре струпом величиной до 0,5-1, 5 см в диаметре, цвет которого обычно темный, но может быть коричневым, серым, красным. Струп часто окружен эритематозной зоной шириной в 5-7 мм со слегка шелушащейся кожей. Обычно быстро появляясь на месте некротизированного участка, он сохраняется в течение всего лихорадочного периода и отпадает только к 4-5-му дню нормальной температуры, после чего образуется небольшая поверхностная язвочка, которая через 8-12 дней эпителизируется, оставляя нередко интенсивно пигментированное пятно. У некоторых больных длительное время, вплоть до 2-3 лет, сохраняется пигментация на месте бывшего первичного аффекта.
Локализация данного признака может быть самая разнообразная — лицо, грудь, живот, голени, ягодичная или паховая область, волосистая часть головы, спина и т. д. Замечено, что чаще первичный аффект выявляется на покрытых одеждой участках тела. При этом следует иметь в виду, что больные не чувствуют укуса клеща, да и сам первичный аффект обычно не вызывает никаких субъективных ощущений, кроме иногда легкого зуда (Scaffidi L., Ferrigno, 1981). Поэтому понятно, что место первичного аффекта удается обнаружить лишь после тщательного поиска, а так как размеры его иногда очень малы, то выявление представляет определенные трудности.
Клиницисты утверждают, что в таких случаях помогает регионарный лимфаденит, который появляется одновременно с первичным аффектом и почти всегда сопровождает его. Увеличение регионарных лимфатических узлов сопровождается и болезненностью их. И все же следует подчеркнуть, что, с учетом особенностей патогенеза болезни, регионарный лимфаденит следует рассматривать как важный признак болезни, который в сочетании с первичным аффектом, вероятно, можно расценивать как первичный и ранний симптомокомплекс при марсельской лихорадке. Размеры увеличенных регионарных лимфоузлов бывают различны и могут достигать 2-3 см.
Первичный аффект может, как уже отмечалось, отсутствовать. В таких случаях считается, что заражение больных происходит аэрогенным путем, через слизистую оболочку глаз или носа. При прохождении возбудителя болезни через конъюнктиву последняя обычно сильно краснеет, сопровождается отеком (конъюнктивит), а также увеличением регионарных лимфатических узлов.
Наряду с первичным аффектом и регионарным лимфаденитом, очень важным клинико-диагностическим симптомом марсельской лихорадки является сыпь, по своеобразию которой французские авторы и назвали болезнь «прыщевой лихорадкой» (fievreboutonneuse). Эта сыпь обнаруживается у подавляющего числа заболевших (от 64,6 до 100 % случаев). Появляется обычно на 2-4-й день болезни в виде многочисленных пятен, не всегда исчезающих при надавливании. Сначала она образуется на груди и животе, затем уже в течение ближайших 48 часов, даже в течение 4 дней, распространяется на шею, лицо, конечности, захватывая у всех или почти у всех больных ладони и подошвы, и становится весьма обильной. Особенно обильной она бывает на конечностях, причем на разгибательных поверхностях она всегда обильнее, чем на сгибательных. С большим постоянством отмечается наличие сыпи и в межпальцевых складках рук. Элементы сыпи, как правило, расположены изолированно.
Качественно элементы сыпи эволюционируют от пятен до папул и узелков, в центре которых иногда наблюдаются геморрагии, причем указанные первичные эффлоресценции появляются в одно и тоже время на одном и том же участке тела. Иногда сыпь вообще приобретает геморрагический характер, особенно на нижних конечностях. А. С. Аветисова наблюдала превращение папул в везикулы у 40 % больных.
Это дает основание рассматривать сыпь при марсельской лихорадке как полиморфную. Все элементы ее розового или красного цвета, круглой или овальной формы. Размеры элементов различны в зависимости от характера первичного элемента: пятна — 2-3 мм в диаметре, папулы — от 3 до 7-8 и даже до 10 мм в диаметре, причем папулы даже у одного и того же больного различны по величине и окраске. Замечено, что на конечностях, особенно на нижних, элементы всегда крупнее, ярче и располагаются гуще, чем на туловище. При надавливании на папулы предметным стеклом в центре их часто выявляется пурпурная точечная геморрагия, окруженная анемической зоной в 2-3 мм. Высыпание не сопровождается зудом или какими-либо другими ощущениями. Сыпь сохраняется в течение всего лихорадочного периода, т. е. на протяжении 8-10 дней, но в конце 1-й — начале 2-й недели она начинает постепенно исчезать. Через несколько дней после высыпания элементы сыпи бледнеют, становятся уплощенными, теряют четкость своих контуров и окружаются ореолом пигментации. На месте папул остаются темные, очень медленно исчезающие пигментированные пятна. Раньше всего сыпь исчезает на лице, затем на туловище и конечностях. Длительнее всего она держится на ногах, особенно на голенях, стопах и подошвах. В виде пигментации различной выраженности сыпь в данном случае, уже вторичная, может сохраняться более или менее длительное время и в период реконвалесценции. Исчезновение пигментации наблюдалось в пределах 7-75 дней от начала болезни. Чем интенсивнее было высыпание и ярче окраска элементов сыпи, тем дольше держалась и пигментация.
По наблюдениям М. Ф. Андреева, время, необходимое для окончательного исчезновения пигментированных пятен, особенно на нижних конечностях, может затягиваться до 2-3 недель и даже до 3,5 месяцев. Автор наблюдал больную, у которой даже через 62 дня от начала болезни не рассосались папулы на ладонях, подошвах, предплечьях и голенях, и больного, у которого еще на 105 день от начала болезни были видны пигментированные пятна на месте бывших папул на голенях, стопах и подошвах.
У части больных (до 12 %) возможно повторное высыпание сыпи в течение лихорадочного периода, сопровождающееся повышением температуры тела. Новые элементы также полиморфны и состоят из пятен и небольших папул. Опыт показывает, что повторное высыпание не отягощает прогноз.
Выраженность и распространенность сыпи могут значительно варьировать. Наряду с очень обильной сыпью, покрывающей все тело, встречаются и случаи с весьма ограниченным числом папулезных высыпаний. У детей высыпание может отсутствовать. Nicolau и Constantinescu (1965) вообще выделяют марсельскую лихорадку без сыпи как одну из форм болезни.
Со стороны сердца отмечается умеренное расширение -границ, выслушиваются более или менее приглушенные тоны, имеет место умеренная относительная брадикардия. Реже бывает соответствие пульса температуре тела и еще реже — тахикардия. Иногда наблюдается дикротия пульса и аритмия. У большинства больных регистрируется гипотония. Повышение артериального давления отмечается по существу лишь улиц, страдающих транзиторной фазой гипертонической болезни.
В легких каких-либо специфических изменений не выявляется, хотя регистрируемые иногда бронхиты могут быть этиопатогенетически связаны с основным процессом. Что касается очаговых и гипостатических пневмоний, а также плевропневмоний, то они обычно носят вторичный характер.
Живот мягкий или у некоторых больных умеренно вздут, при пальпации безболезненный. Очень часто пальпируется селезенка, хотя размеры ее сравнительно невелики: в положении больного на боку нижний край селезенки определяется у реберной дуги или же несколько выступает из-под ее края. Несколько реже отмечается умеренное увеличение печени. У половины или даже у большинства больных в лихорадочном периоде бывает задержка стула и очень редко — жидкий стул. Наблюдаются изменения со стороны почек — снижение суточного диуреза, альбуминурия, в особенности в первую неделю болезни. При микроскопическом исследовании мочи иногда выявляются лейкоциты и эритроциты, единичные клетки почечного эпителия, единичные гиалиновые и зернистые цилиндры, которые быстро исчезают по мере нормализации температуры тела.
Головная боль и бессонница усиливается соответственно повышению температуры тела и часто бывают упорными, однако сознание при этом сохраняется у всех больных, за очень редким исключением, когда отмечают спутанность его или даже бред у лиц пожилого возраста и алкоголиков. Тифозный статус всегда отсутствует или наблюдается крайне редко. Поэтому то обилие и «красочность» изменений со стороны нервной системы на всех ее уровнях, т. е. со стороны центрального и периферического отделов, которые свойственны эпидемическому сыпному тифу, при марсельской лихорадке наблюдаются очень редко. Менингеальный синдром отрицателен, но явления менингизма имеются.
Картина крови зависит от фазы заболевания. В течение первой недели болезни наблюдается снижение уровня гемоглобина (до 12-20%), лейкоцитоз или лейкопения с относительным лимфоцитозом, выраженная тромбоцитопения. В это же время повышается уровень сывороточных трансаминаз, лактодегидрогеназы и креатининфосфокиназы. Особенно резко (в 3—340 раз) возрастает уровень провоспалительных цитокинов: интерферона гамма, фактора некроза опухоли альфа, интерлейкинов -6 и -10. На второй неделе болезни уровень их резко снижается и достигает нормы спустя три недели (Cillari et al., 1999).
Итак, клиническая картина марсельской лихорадки в период разгара болезни при среднетяжелой и легкой формах достаточно характерна: острое начало с ознобом, прогрессирующей головной болью и бессонницей, умеренные боли в суставах, конечностях и даже во всем теле, нередко мышечные боли, наличие первичного аффекта («черное пятно») и регионарного лимфаденита, появляющихся в первые часы или в первые 2 суток после укуса клеща, обильная и распространенная полиморфная пятнисто-папулезная сыпь с 2-4 дня болезни с наиболее яркими и крупными элементами на нижних конечностях, нередко наличие сыпи на ладонях и подошвах, медленное исчезновение ее и последующая пигментация на месте бывших первичного аффекта и первичных элементов, брадикардия, гипотония, умеренное увеличение селезенки и печени, лейкопения, отсутствие или слабая выраженность тифозного статуса и относительно удовлетворительное общее состояние больных.
В представленной клинической характеристике марсельской лихорадке из числа указанных симптомов обращает на себя внимание достаточно характерная триада: 1) первичный аффект («черное пятно»); 2) регионарный лимфаденит; 3) полиморфная обильная распространенная по всему телу пятнисто-папулезная сыпь. Такого рода типичный клинический симптомокомплекс позволяет при наличии соответствующей температурной реакции диагностировать болезнь в эндемических зонах даже без лабораторного подтверждения, если оно по каким-либо причинам невозможно. Однако у детей клиническая диагностика болезни затруднена, так как высыпание у них менее выражено, чем у взрослых, и появляется сыпь несколько позже — на 5-6-й день болезни; короче может быть и лихорадочный период, менее выражена общая интоксикация и потому болезнь протекает обычно легче. Третий период болезни — период реконвалесценции — начинается через 10-12 дней от начала болезни, хотя он может наступить и раньше. Уже за 2-3 дня до нормализации температуры тела отмечается улучшение общего состояния больных и угасание всех симптомов: почти полностью исчезает головная боль, бессонница, гиперемия конъюнктив и лица, очищается язык, бледнеет сыпь, после исчезновения которой может длительное время оставаться пигментация. Со стабилизацией температуры тела быстро восстанавливается функция сердечно-сосудистой системы и кроветворных органов. Через 5-6 дней нормальной температуры у больных может быть отменен (с учетом состояния сердечно-сосудистой системы) постельный режим, и через 9-11 дней они могут быть выписаны из стационара. Клиницисты подчеркивают, что течение болезни в целом и периода реконвалесценции, в частности, как правило, благоприятное у больных среднетяжелой и легкой формами болезни и они всегда выздоравливают. Вскоре после выписки больные в состоянии выполнять свою обычную работу.
Кроме указанных типичных для марсельской лихорадки легких и среднетяжелых форм, встречается и тяжелая форма, в основном у лиц пожилого возраста или при неблагоприятных сопутствующих процессах (алкоголизм, сахарный диабет, сердечная патология, ожирение). Частота ее в наблюдениях Alexandrov et al. (1999) по когорте больных из 937 человек составила 13,22 %, тогда как среди лиц старших возрастных групп (средний возраст 74,8 ± 6,5 года) достигла 27 % (Bella et al., 1999). В таких случаях отчетливо выражена интоксикация с более значительным, чем обычно, поражением центральной нервной системы и сердечно-сосудистого аппарата, наблюдается тифозное состояние с делирием (до 16 %), общим тремором и прострацией, тахикардия при значительном снижении артериального давления (до 12 %), аритмия. Имеют место вторичные осложнения в виде бронхопневмонии (8 %) [Bella et al., 1999]. В 10 % случаев отмечалась острая почечная недостаточность и отеки, в крови — гипоальбуминемия (18 %), гипонатриемия (8 %) и гипоксия (4 %) [Bella et al., 1999]. Появление геморрагии и значительного количества элементов сыпи, в особенности папул, свидетельствует о значительной проницаемости капилляров. Иногда образуются первичные геморрагические высыпания. Отмечены также повышение СОЭ и нейтрофильный лейкоцитоз. Именно при тяжелой марсельской лихорадке бывают летальные исходы, число которых достигает 5,6 % (Espeiro- Arenas et al., 1989). Как правило, причиной их является сердечно-сосудистая недостаточность или пневмония.
В клинической практике нередко встречается атипичное и абортивное течение болезни. В первом случае отсутствует характерная сыпь при обычной или несколько менее выраженной температурной реакции. Наряду с отсутствием сыпи часто не выявляется первичный аффект и регионарный лимфаденит, тогда болезнь диагностируется с помощью клинико-эпидемиологических данных и нарастающих в динамике титров специфических антител. Атипичная форма встречается обычно у детей. Абортивная форма характеризуется кратковременным лихорадочным периодом при критическом падении температуры, хотя полиморфная сыпь и первичный аффект остаются еще определенное время при нормальной температуре тела.
Зарегистрировано и бессимптомное (инаппарантное) течение болезни. Так, по данным С. М. Кулагина и соавт. (1960,1962), Н. Д. Климчука и соавт. (1999), Mansueto et al. (1985) в эндемических очагах у 2,8-10,6 % здоровых людей, никогда не болевших марсельской лихорадкой, выявлены специфические антитела к R. conorii. He исключена возможность того, что у какой-то части обследованных лиц болезнь протекала под диагнозом «грипп», «брюшной тиф» и др. Но несомненно, что у другой части этих лиц болезнь носила инаппарантный характер. В странах Средиземноморского бассейна регистрируется высокий уровень серопозитивной прослойки среди населения: на Корсике и Сицилии — до 12-20 % (Raoult et al., 1994), в провинции Саламанка в Испании — до 73,5 % (Ruiz-Beltran et al., 1990), в Греции — до 45,3-58,3 %(Babalisetal, 1993).