Возрастная клинико-иммунологическая характеристика клещевого энцефалита у детей
МОРГАЦКИЙ
НИКОЛАЙ ВАЛЕРЬЕВИЧ
ВОЗРАСТНАЯ КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ
ХАРАКТЕРИСТИКА КЛЕЩЕВОГО ЭНЦЕФАЛИТА
У ДЕТЕЙ
14.00.13 – Нервные болезни
14.00.10 – Инфекционные болезни
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Санкт-Петербург
2006
Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Научно-исследовательский институт детских инфекций Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Научные руководители:
доктор медицинских наук,
профессор Скрипченко Наталья Викторовна
доктор медицинских наук,
профессор Железникова Галина Федоровна
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук,
профессор Сайкова Людмила Алексеевна
доктор медицинских наук,
профессор Антонова Тамара Васильевна
Ведущая организация – ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Защита диссертации состоится ,,_____’’________________2006 г. в ___ часов на заседании диссертационного совета Д 208.089.05 в ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу 191015, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д.41
С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Академии по адресу 195196, Санкт-Петербург, Заневский пр., д.1/82
Автореферат разослан ,,____’’___________________2006 г.
Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук профессор В.В. КирьяноваОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. Актуальность изучения клещевого энцефалита (КЭ) обусловлена повсеместным распространением и ежегодным увеличением частоты заболеваемости в среднем на 5% [Онищенко Г.Г., 2000; Коренберг Э.И., 2003; Малеев В.В., 2005]. Полиморфизм клинических проявлений, развитие хронического прогредиентного течения у каждого пятого пациента, возможность летальных исходов до 7% обуславливают целесообразность совершенствования диагностики, профилактики и лечения [Мамунц А.Х., 1993; Козлов С.С., 2000; Жулев Н.М., 2001; Осетров Б.А., 2001; Сорокина М.Н., 2002; Скоромец А.А., 2003; Лобзин Ю.В., 2005]. Известно, что разнообразие клинических форм КЭ связано как с циркуляцией различных серотипов вируса, так и с характером иммунного ответа организма [Погодина В.В., 1986; Злобин В.И., 1996; Ecker M., 1999]. У детей также существенным фактором является возраст, этапное становление нейро-иммунных процессов, от степени зрелости которых зависит исход заболевания [Скрипченко Н.В., 2002; Гузева В.И., 2003]. Однако возрастные клинико-иммунологические особенности КЭ практически не изучены.
Не вызывает сомнения, что самым эффективным способом защиты от КЭ является вакцинация, в то же время низкая социальная активность населения, высокая стоимость делают актуальным совершенствование подходов к экстренной профилактике КЭ. Общепринятым способом профилактики и лечения КЭ в России является применение противоклещевого иммуноглобулина, хотя эффективность его практического использования неоднозначна [Одинак М.М., 1997; Надеждина М.В., 2001; Команденко Н.И., 2001; Воробьёва М.С., 2002]. С одной стороны, признаётся, что применение специфических антител в больших титрах нейтрализует вирус, что предупреждает заболевание и положительно сказывается на течении патологического процесса в дальнейшем [Иерусалимский А.П., 2001]. С другой стороны, предполагается, что введение на ранних сроках заболевания специфического иммуноглобулина, оказывает супрессивное действие на собственный гуморальный иммунный ответ ребёнка и может способствовать формированию хронического течения [McMinn P.C., 1997; Oschmann P., 1999; Аммосов А.Д. 2002; Борисевич В.Б., 2002]. Неоднозначность влияния серотерапии и серопрофилактики на развивающуюся иммунную систему ребёнка диктует необходимость углублённого изучения этих процессов. Ввиду недостаточной эффективности противоклещевого иммуноглобулина и риска передачи гемоконтактных инфекций через введение донорского ПКГ, с 2002 года у взрослых с эффективностью используется экстренная химиопрофилактика йодантипирином [Иерусалимский А.П., 2001, Антыкова Л.П., 2003]. У детей тактика химиопрофилактики до настоящего времени не отработана.
Принимая во внимание, что за рубежом для лечения КЭ у взрослых используются противовирусные препараты, а также препараты интерферонового ряда, повышающие противовирусную защиту организма, нельзя исключить, что их эффективность будет иметь место и у детей. Всё сказанное свидетельствует о необходимости изучения возрастных клинико-иммунологических характеристик КЭ, отработки терапевтических, диагностических и профилактических подходов.
Цель исследования. Усовершенствовать лечебно-диагностическую и профилактическую тактику при клещевом энцефалите у детей путём проведения клинического и лабораторного мониторинга для улучшения исходов заболевания.
Задачи исследования:
1. Изучить клинические проявления клещевого энцефалита у детей в зависимости от клинических форм, возраста и характера течения заболевания.
2. Оценить особенности течения клещевого энцефалита в зависимости от серопрофилактики и серотерапии.
3. Представить характеристику иммунного статуса больных клещевым энцефалитом в зависимости от характера течения, клинических форм и тактики терапии.
4. Отработать тактику экстренной химиопрофилактики клещевого энцефалита у детей и оценить её эффективность.
5. Усовершенствовать лечение и диспансерный мониторинг при клещевом энцефалите у детей.
Научная новизна исследования. Изучены клинические проявления клещевого энцефалита у детей в зависимости от клинических форм, возраста и характера течения заболевания. Описаны различные варианты течения менингеальной формы клещевого энцефалита. Выявлены особенности иммунного статуса у детей с разными клиническими формами КЭ. Предложено патогенетическое обоснование применения анаферона детского для профилактики и лечения КЭ. Отработана тактика экстренной химиопрофилактики клещевого энцефалита у детей. Доказана эффективность комплексной терапевтической тактики с применением противовирусных препаратов при клещевом энцефалите у детей, проводимой с учетом клинической формы и характера течения заболевания. Усовершенствована система диспансерного мониторинга при клещевом энцефалите у детей, предполагающая проведение дифференцированной диспансеризации реконвалесцентов с учетом клинической формы и характера течения заболевания.
Теоретическая и практическая значимость работы. Знание возрастных клинико-лабораторных особенностей КЭ позволяет снизить частоту диагностических ошибок и своевременно проводить необходимую терапию, зависящую как от возраста пациента, так и от клинической формы заболевания. Сравнительное изучение результатов традиционной серотерапии и предложенной комплексной терапевтической тактики позволяет рекомендовать использование противовирусных препаратов для лечения КЭ. Уточнение иммунопатогенеза инфекции при различных клинических формах заболевания обосновывает необходимость проведения двухэтапной терапевтической тактики с применением противовирусных препаратов на 1-м этапе и иммунотропных средств на 2-м, что приводит к эрадикации возбудителя и предупреждению хронизации.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Особенности течения и исходы КЭ у детей зависят от возраста, характера иммунного ответа и проводимой терапии, включающей применение противовирусных препаратов в дозах, соответствующих клинической форме и возрасту пациента.
2. Иммуногенез при КЭ характеризуется слабой системной цитокиновой реакцией с дефицитом провоспалительного цитокина ФНО-α и медиатора ответа Th1 – ИФН-γ. В наибольшей степени эта особенность выражена при очаговой форме клещевого энцефалита.
3. Менингеальная форма КЭ у детей имеет различные варианты клинического течения, отличающиеся наличием и выраженностью менингеальных и ликворологических изменений, частота которых варьирует в зависимости от возраста пациента.
4. Новая медицинская технология экстренной химиопрофилактики КЭ является эффективной, организационно более простой, экономически выгодной и позволяет предотвратить риск осложнений, связанных с парентеральным введением донорского противоклещевого иммуноглобулина.
Вклад автора в проведенное исследование. Автором осуществлялась экстренная профилактика КЭ после укуса клеща у 403 детей, клинико-диагностический мониторинг и лечение всех больных КЭ, катамнестическое наблюдение за реконвалесцентами в течение 3 лет; а также ретроспективное изучение первичной документации и амбулаторных карт. По результатам обследования создана электронная база данных, для анализа использовались пакеты прикладных программ Microsoft Excel XP, StatSoft Statistica v 6.0.
Апробация работы. Основные результаты работы были доложены на Всероссийской научно-практической конференции «Инфекционные заболевания у детей: проблемы, поиски, решения» (Санкт-Петербург, НИИДИ, 2004 г.); на XXV, XXVI, XXVII Итоговых научно-практических конференциях «Актуальные проблемы инфекционных заболеваний у детей» (Санкт-Петербург, НИИДИ, 2004, 2005, 2006 гг.); на VI Научно-практической конференции с международным участием "Актуальные вопросы инфекционной патологии" (Санкт Петербург, 2005 г.), на X Съезде педиатров России (Москва, 2005 г.), на XII Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2005 г); на III, IV конгрессах детских инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики» (Москва, 2004, 2005 гг.), на 14-й Всероссийской научно-практической конференции неврологов «Нейроиммунология» (Санкт Петербург, 2005 г.); на Всероссийской научно-практической конференции «Терапия инфекционных заболеваний у детей: современные представления и нерешенные вопросы» (Санкт-Петербург, НИИДИ, 2005 г); на Всероссийской научной конференции «Эпидемиология, лабораторная диагностика и профилактика вирусных инфекций» (Санкт-Петербург, 2005 г.); на заседаниях Ассоциации взрослых и детских неврологов (Санкт-Петербург, 2004, 2005, 2006 гг.), на IX съезде неврологов (Ярославль, 2006 г.).
Результаты исследования удостоены диплома I степени на конкурсе молодых ученых в рамках Х Съезда педиатров России (Москва, 2005 г.), диплома I степени на VI Научно-практической конференции с международным участием "Актуальные вопросы инфекционной патологии" (Санкт Петербург, 2005 г.).
Внедрение результатов работы. Результаты исследования внедрены в практику работы отделения нейроинфекций ФГУ «НИИ детских инфекций Росздрава» Санкт-Петербурга, ДИБ №3, 5 Санкт-Петербурга, инфекционных больниц г. Брянска, г. Тюмени, г. Липецка, районной больницы г. Всеволожска и используются для проведения лекционных и практических занятий на ФПК и ПП СПбГПМА. По материалам диссертации опубликованы 26 печатных работ, в том числе 6 – в центральных журналах, 2 – пособия для врачей, 1 – методические рекомендации, 16 – в материалах конференций. По результатам проведенных исследований получено решение о выдаче патента «Способ предупреждения клещевого энцефалита у детей» Скрипченко Н.В., Моргацкий Н.В., Железникова Г.Ф., Иванова Г.П. № 2005111576 от 05.04.2006 г.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 167 страницах компьютерного набора, состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 34 таблицами, 6 рисунками, 5 снимками магнитно-резонансной томографии головного мозга, 12 выписками из истории болезни. Указатель литературы содержит 206 источников, из них 162 – отечественных, 44 – зарубежных.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Объект и методы исследования. Материалом для исследования послужил анализ клиники, течения, иммунного статуса, исходов острого и хронического течения КЭ у 205 пациентов в возрасте от 4 месяцев до 17 лет, поступивших в ФГУ «НИИДИ Росздрава» г. Санкт-Петербурга за период с 1994 по 2005 год. Также проводилась сравнительная оценка эффективности профилактики у 403 детей, укушенных клещом, из них у 321 – с использованием противоклещевого иммуноглобулина и у 82-х – с использованием противовирусного препарата анаферон детский. Характеристика наблюдаемых больных представлена в таблице 1. Среди заболевших до 73,7% составляли дети 4-12 лет, у 93,7% пациентов имело место острое течение заболевания.
Таблица 1
Характеристика больных клещевым энцефалитом в зависимости от клинической формы, возраста и характера течения (n=205)
|
Клиническая форма |
Острое течение |
|||||||||
|
возраст |
||||||||||
|
1-3 года |
4-7 лет |
8-12 лет |
13-18 лет |
Итого: |
||||||
|
n |
% |
n |
% |
n |
% |
n |
% |
n |
% |
|
|
Лихорадочная |
14 |
7,1 |
48 |
24,2 |
46 |
23,2 |
16 |
8,1 |
124 |
62,6 |
|
Менингеальная |
5 |
2,5 |
12 |
6,1 |
20 |
10,1 |
8 |
4 |
45 |
22,7 |
|
Очаговая |
- |
- |
9 |
4,5 |
11 |
5,6 |
9 |
4,5 |
29 |
14,6 |
|
Итого: |
19 |
9,6 |
69 |
34,8 |
77 |
38,9 |
33 |
16,7 |
198 |
100 |
|
Клиническая форма |
Хроническое течение |
|||||||||
|
возраст |
||||||||||
|
1-3 года |
4-7 лет |
8-12 лет |
13-18 лет |
Итого: |
||||||
|
n |
% |
n |
% |
n |
% |
n |
% |
n |
% |
|
|
Синдром Кожевниковской эпилепсии |
- |
- |
2 |
15,4 |
7 |
53,8 |
2 |
15,4 |
11 |
84,6 |
|
Гиперкинетическая |
- |
- |
1 |
7,7 |
- |
- |
- |
- |
1 |
7,7 |
|
Амиотрофическая |
- |
- |
- |
- |
1 |
7,7 |
- |
- |
1 |
7,7 |
|
Итого: |
- |
- |
3 |
23,1 |
8 |
61,5 |
2 |
15,4 |
13 |
100 |
Комплексное клинико-неврологическое, лабораторное, электрофункциональное и лучевое обследование проводилось с момента поступления и до выписки больного из стационара. Диспансерное наблюдение за реконвалесцентами КЭ проводилось через 1, 3, 6 месяцев, 1 год после выписки. Больные с менингеальными формами наблюдались в течение 3 лет, очаговыми – в течение 5 лет, хроническими – до перевода во взрослую сеть.
Вирусологическое подтверждение проводилось в лаборатории этиологических методов исследования ФГУ «НИИДИ Росздрава», (руководитель д.м.н. проф. Аксенов О.А., д.б.н. Мурина Е.А.). Выявление антигена вируса КЭ методом иммуноферментного анализа (ИФА) в крови и ЦСЖ больных осуществлялось по стандартной методике с использованием коммерческих тест-систем производства ЗАО «Вектор-Бест». Определение специфических фрагментов РНК вируса КЭ методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) проводилось с использованием стандартных праймеров. Материалом для исследования служили кровь, ЦСЖ больных, клещи, снятые с укушенных детей. Уровень системного интерферона альфа и гамма определяли методом количественной гемадсорбции с использованием культуры клеток и конечным ферментным тестированием (Finter N.B., 1967; Аксенов О.А., 1981).
Изучение иммунного статуса больных проводилось на базе иммунологической лаборатории ФГУ «НИИДИ Росздрава» (руководитель лаборатории д.м.н. проф. Железникова Г.Ф.). Популяционный состав лимфоцитов периферической крови определяли с помощью панели моноклональных антител производства НПЦ «Медбиоспектр» (Москва) в лимфоцитотоксическом тесте. Пролиферативную активность Т-лимфоцитов оценивали в реакции бласттрансформации лимфоцитов (РБТЛ) на фитогемагглютинин (ФГА) фирмы «Difco» (США) в конечной концентрации 10 мкг/мл в культурах цельной крови с морфологическим учетом результатов. Оценка концентрации сывороточных иммуноглобулинов классов А, М, G проводилась методом радиальной иммунодиффузии по Manchini G. (1964) с использованием моноспецифических антисывороток предприятия по производству бактерийных препаратов Нижегородского НИИЭМ. Содержание общего IgE определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием коммерческих тест-систем ТОО «Полигност» (Санкт-Петербург). Определение уровня цитокинов (ФНО-a, ИФН-g, IL-4) в сыворотке крови проводили с помощью наборов для иммуноферментного анализа (ИФА) производства ООО «Цитокин», Санкт-Петербург.
Статистическая обработка полученных данных выполнялась на персональном компьютере с использованием пакета прикладных программ Microsoft Excel ХР, StatSoft Statistica v 6.0. Применялись параметрические и непараметрические методы вариационной статистики, различия считались значимыми при p<0,05.
Результаты исследования и их обсуждение
Клиническая характеристика клещевого энцефалита у детей
В клинике нейроинфекций НИИДИ за период с 1994 по 2005 годы пролечено 4217 детей, причем в структуре патологии наряду с бактериальными гнойными менингитами – 30,5%, серозными менингитами – 20,4%, нейропатиями – 19,3%, вирусными энцефалитами – 6,5%, инфекционными заболеваниями спинного мозга – 5,3% на долю клещевых инфекций приходилось 18%, n=771.
Среди клещевых инфекций частота КЭ составила 27% (n=205), тогда как иксодового клещевого боррелиоза 58% (n=440) и микст-инфекции - 15% (n=112). Эрлихиоз встречался менее чем в 1% случаев (n=2). Среди больных КЭ лихорадочная форма имела место в 60,5% случаев (n=124), менингеальная форма – в 22% (n=45), очаговая менингоэнцефалитическая форма – в 11,6%, (n=23), полиоэнцефаломиелитическая форма - в 3% случаев (n=6). Хроническими формами КЭ были: амиотрофическая (n=1), синдром Кожевниковской эпилепсии (n=11) и гиперкинетическая (n=1). Острое течение имело место в 93,7% случаев (n=192), хроническое течение в 6,3% (n=13). Летальных исходов от КЭ за исследуемый период не было.
Выявлено, что лихорадочная форма у детей является доминирующей (60,5%, n=124). Заболевание имело как среднетяжелое (77,4%, n=96) так и тяжелое (22,6%, n=28) течение, что может быть обусловлено инфицирующей дозой возбудителя, особенностями штамма вируса, а также реактивностью организма и возрастом заболевших. Анализ возрастных особенностей показал, что тяжелое течение лихорадочной формы КЭ преимущественно наблюдалось у дошкольников (35,4%, n=17) и школьников (21,7%, n=10), что, вероятно, связано с гормональной перестройкой организма ребенка в препубертатном периоде.
Менингеальная форма КЭ у детей имела различные варианты течения, отличающиеся наличием и выраженностью общемозгового и менингеального синдромов, общим являлся факт обнаружения в ЦСЖ антигена или РНК вируса КЭ. Частота различных вариантов менингеальной формы КЭ варьировала в зависимости от возраста. «Атипичный» вариант преобладал у детей раннего возраста (33%), тогда как «менингоэнцефалитический» у школьников (57%). «Типичный» и «ликворологически асимптомный» варианты также чаще (50% и 40% соответственно) встречались у школьников.
Благодаря изучению клинических проявлений очаговых форм КЭ, установлено, что в детском возрасте преобладают менингоэнцефалитическая – 79,3%, (n=23) и полиоэнцефаломиелитическая формы – 20,7%, (n=6), отличающиеся особенностями клинических проявлений (табл. 2). При менингоэнцефалитической форме у всех больных заболевание начиналось с лихорадки выше 38° С, симптомов интоксикации, головной боли, наличия менингеальных симптомов с развитием центральных парезов, а у 57% детей – генерализованных судорог, тогда как при полиоэнцефаломиелитической преобладали очаговые нарушения в виде периферических парезов, в 50% имела место атаксия. У детей дошкольников и школьников преобладали общемозговые симптомы (34,5%), тогда как у подростков – очаговый неврологический дефицит. Особенностью у детей в возрасте 8-12 лет явилась большая частота хронизации в исходе заболевания (61,5% среди всех детей с хроническими формами). У 66,7% больных с очаговыми формами КЭ в остром периоде заболевания выявлялись очаги измененного МР-сигнала, которые локализовались во всех случаях в таламусе, в 37,5% в базальных ганглиях или в 25% случаев в кортикальных областях, что, вероятно, связано с явлениями воспаления в сосудах и паренхиме мозга. Данные МРТ исследования могут быть дополнительным диагностическим маркером заболевания.
Таблица 2
Характеристика клинических проявлений очаговых форм клещевого энцефалита (n=29)
|
Клинические проявления |
Очаговые формы клещевого энцефалита |
|||
|
Менингоэнцефалитическая, (n=23) |
Полиоэнцефаломиелитическая, (n=6) |
|||
|
n |
% |
n |
% |
|
|
Лихорадка свыше 38° С |
23 |
100 |
6 |
100 |
|
Синдром интоксикации |
23 |
100 |
6 |
100 |
|
Миалгии |
9 |
39 |
5 |
83 |
|
Головная боль |
23 |
100 |
5 |
83 |
|
Рвота |
22 |
96 |
4 |
66 |
|
Нарушение сознания (сомноленция, сопор кома) |
23 |
100 |
4 |
66 |
|
Менингеальные симптомы |
23 |
100 |
2 |
33 |
|
Плеоцитоз ликвора |
22 |
96 |
4 |
67 |
|
Протеиноррахия |
7 |
30 |
- |
- |
|
Генерализованные судороги |
13 |
57 |
- |
- |
|
Фокальные судороги |
8 |
35 |
1 |
17 |
|
Гиперкинезы |
7 |
30 |
1 |
17 |
|
Мозжечковая атаксия |
16 |
70 |
3 |
50 |
|
Акинетико-ригидный синдром |
3 |
13 |
- |
- |
|
Центральные парезы и параличи |
23 |
100 |
1 |
17 |
|
Периферические парезы и параличи |
- |
- |
6 |
100 |
|
-мышц шеи, верхних конечностей и плечевого пояса |
- |
- |
5 |
83 |
|
-нижних конечностей и тазового пояса |
- |
- |
1 |
17 |
|
-черепных нервов (III, IV, V, VI, VII, IX, XII пары) |
6 |
26 |
6 |
100 |
|
Амнезия |
7 |
30 |
- |
- |
|
Афазия, аграфия, акалькулия |
4 |
17 |
- |
- |
|
Хронизация |
3 |
13 |
3 |
50 |
Хроническое течение КЭ у детей имело место у 6,3% пациентов, причем в 69% случаев - после перенесенных очаговых форм, в 7,7% - после перенесенной менингеальной формы. В 23% случаев наблюдалось первично-хроническое течение заболевания, в 77% - вторично-хроническое. Хроническое течение у 84,6% проявлялось прогрессированием эпилепсии, гиперкинезов, спастических и вялых парезов. В 23,1% случаев выявлено нарушение интеллекта. Несмотря на явные клинические проявления, воспалительные изменения в ЦСЖ отсутствовали, хотя в 69,2% случаев выявлялся антиген вируса КЭ. Выявлено, что неблагоприятными факторами хронизации КЭ являются очаговые формы заболевания, особенно, протекающие с миоклоническим гиперкинезом с острого периода заболевания, возраст от 8 до 12 лет и мужской пол заболевших. Особенностью первично-хронических форм заболевания у детей было развитие гиперкинезов в виде миоклонии, которые появлялись, как правило, через 3-6 месяцев после окончания летнего сезона при отсутствии острого периода заболевания.
Иммунопатогенетические особенности клещевого энцефалита у детей
Острое течение КЭ, независимо от клинической формы инфекции, протекало с отклонениями ряда параметров иммунного статуса от «нормы», определенной у практически здоровых детей соответствующего возраста (табл. 3).
Таблица 3
Иммунологические показатели при остром течении клещевого энцефалита у больных с разными клиническими формами
| Показатели |
«Норма» (n=10) |
Лихорадочная форма (n=17) |
Менингеальная форма (n=3) |
Очаговая форма (n=8) |
Р |
|
№ группы |
1 |
2 |
3 |
4 |
|
|
Лимф.(%) |
42±4,10 |
39,18±5,52 |
34±8,14 |
32±5,39 |
|
|
Лимф. (х106) |
3000±500 |
2285,41±266,37 |
1809,33±201,94* |
2108,88±294,16 |
|
|
CD3 % |
57,3±3 |
47,41±4,41 |
45,33±5,04* |
46±4,14* |
|
|
CD4 % |
45,5±1,9 |
31,47±4,06* |
21,33±5,24* |
28,38±3,92* |
|
|
CD8 % |
21,2±1,8 |
12,24±1,1* |
13,67±4,41 |
15,75±1,58* |
|
|
CD16 % |
15,5±1,8 |
12,35±1,02 |
16,67±1,86 |
12,5±1,15 |
2-3 р<0,05 |
|
CD20 % |
23,3±2,5 |
15,76±1,94* |
20±2,08 |
17,38±2,86 |
|
|
CD25 % |
18,8±1,8 |
14,88±1,23* |
15±3,51 |
12,17±1,08* |
|
|
CD95 % |
22,2±1,6 |
21,71±2,03 |
21,33±4,7 |
17±1,59* |
|
|
РБТЛ спонт. % |
0,6±0,1 |
2,14±0,51* |
4,11±2,06 |
2,21±1,57 |
|
|
ФГА-РБТЛ % |
75±2 |
61,65±2,77* |
84,33±0,88* |
57,83±11,88 |
2-3 р<0,01 3-4 р<0,05 |
|
IgA (г/л) |
1,06±0,09 |
0,87±0,1 |
1,08±0,15 |
0,77±0,24 |
|
|
IgM (г/л) |
1,21±0,05 |
1,35±0,07 |
1,5±0,18 |
1,36±0,41 |
|
|
IgG (г/л) |
8,9±0,3 |
8,55±0,44 |
7,43±1,67 |
6,53±1,0* |
|
|
IgE (кЕ/л) |
100±32 |
52,8±16,79 |
52,67±26,89 |
42,67±20,63 |
|
|
ЦИК (отн.ед.) |
0,115±0,010 |
0,084±0,012 |
0,080±0,018 |
0,114±0,012 |
|
|
ФНО-a (пг/мл) |
10,5±2,7 |
4,0±0,6* |
4,97±2,3 |
2,7±1,5* |
|
|
ИФН-g (пг/мл) |
87,9±4,8 |
237±78 |
73,33±7,26 |
64,2±7,82* |
2-3 р<0,05, 2-4 р<0,05 |
|
ИЛ-4 (пг/мл) |
5,8±1,4 |
7,8±3,3 |
7,33±2,73 |
16,4±3,24 |
|
|
g-ИФН/ ИЛ-4 |
15 |
30 |
10 |
4 |
* - отличие от «нормы» при р<0,05 с использованием t-критерия Стьюдента
Ответ иммунной системы в целом характеризовался развитием лимфопении с уменьшением циркулирующего пула лимфоцитов всех изученных субпопуляций: CD3+, CD4+, CD8+ Т-лимфоцитов, CD16+ естественных киллеров (ЕК), CD20+ В-лимфоцитов, активированных CD25+ и CD95+ клеток. При остром течении КЭ существенно снижалось относительное содержание CD4+ Т-лимфоцитов среди лимфоцитов крови, что могло быть связано с перераспределением этих регуляторных и эффекторных клеток в ходе иммуногенеза. Системный ответ цитокинов ФНО-α, ИФН-γ и ИЛ-4 в целом был выражен слабо. Уровень провоспалительного монокина ФНО-α не достигал «нормальных» значений. Концентрация главного медиатора клеточного ответа Th1-типа – ИФН-γ – имела тенденцию к превышению «нормы» только при лихорадочной форме КЭ. Содержание в крови цитокина Th2 ИЛ-4, напротив, слегка повышалось лишь у пациентов с очаговой формой КЭ. Коэффициент соотношения концентраций ИФН-γ/ИЛ-4 (по средним данным), используемый для ориентировочной оценки баланса Th1/Th2 в иммунном ответе, только при лихорадочной форме КЭ был вдвое выше «нормального», тогда как при очаговой форме инфекции он был более чем в 3 раза ниже «нормы» (см. табл. 3), что свидетельствует о дефиците ответа Th1-типа. Это позволяет высказать предположение, что возникновение очагов в ЦНС обусловлено неадекватным ответом Th1-типа в ранней фазе иммуногенеза, чему соответствует самая низкая величина соотношения ИФН-γ/ИЛ-4. Слабый клеточно-опосредованный иммунный ответ, вероятно, способствует распространению вируса КЭ в ткани мозга и его репликации с развитием локальных очагов воспаления.
Слабая продукция in vivo ИФН-γ в ответ на внедрение в организм вируса КЭ ставит вопрос о необходимости иммунокоррекции, направленной на восполнение этого ключевого механизма противовирусной иммунной защиты. Недостаточность синтеза ИФН-γ у детей с КЭ может служить патогенетическим обоснованием применения стимулятора продукции ИФН-γ – анаферона детского – в инкубационном периоде для профилактики КЭ и в ходе лечения КЭ для предотвращения развития нейроформ инфекции или для завершения элиминации вируса из ЦНС. Критерием назначения анаферона больным КЭ на этапе ранней реконвалесценции может служить сниженный относительно «нормы» уровень ИФН-γ после окончания основного курса противовирусной терапии.
Изучение иммунного статуса у пациентов с хроническим течением КЭ показало, что отклонения некоторых параметров были такими же, как и при острой форме инфекции, однако не развивалась ни относительная лимфопения, ни дефицит в крови активированных CD25+ и CD95+ клеток. Концентрации IgG были в пределах «нормы», тогда как уровень ЦИК оказался сниженным. Как и при остром течении процесса, содержание ФНО-α было ниже «нормального», а концентрации ИФН-γ и ИЛ-4 значительно варьировали, но в пределах «нормальных» колебаний.
Профилактика клещевого энцефалита у детей и терапевтическая тактика
При проведении ретроспективной оценки среди детей, находившихся на отделении нейроинфекций «ФГУ НИИДИ Росздрава» с различными, в том числе очаговыми и хроническими формами КЭ, выявлено, что от 18% до 25% из них получили ПКГ с профилактической целью, что представлено в таблице 4.
Таблица 4
Эффективность применения противоклещевого иммуноглобулина с целью профилактики за период 2000 – 2005 гг.
|
Годы |
||||||||||||
|
2000 |
2001 |
2002 |
2003 |
2004 |
2005 |
|||||||
|
n |
% |
n |
% |
n |
% |
n |
% |
n |
% |
n |
% |
|
|
Кол-во детей, заболевших КЭ |
28 |
100 |
17 |
100 |
20 |
100 |
22 |
100 |
18 |
100 |
19 |
100 |
|
В т.ч. получивших ПКГ |
6 |
22 |
3 |
18 |
5 |
25 |
5 |
23 |
5 |
28 |
3 |
16 |
|
Из них с лихорадочной формой |
4 |
14 |
2 |
12 |
3 |
15 |
2 |
9 |
3 |
17 |
3 |
16 |
|
С менингеальной формой |
1 |
4 |
- |
- |
- |
- |
3 |
14 |
2 |
11 |
- |
- |
|
С очаговой формой |
- |
- |
1 |
6 |
2 |
10 |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
|
Хроническое течение |
1 |
4 |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
Также установлено (табл. 5), что вне зависимости от сроков введения ПКГ развивается КЭ, клинические формы которого идентичны по тяжести заболеваниию пациентов, не получавших ПКГ с целью профилактики.
Таблица 5
Характеристика эффективности серопрофилактики клещевого энцефалита в зависимости от сроков введения противоклещевого иммуноглобулина
|
Клиническая форма |
Серопрофилактика после укуса клеща |
|||||||
|
1 сутки |
2 сутки |
3 сутки |
Итого: |
|||||
|
n |
% |
n |
% |
% |
n |
% |
||
|
Острое течение: -лихорадочная |
4 |
16,7 |
6 |
25 |
4 |
16,7 |
14 |
58,3 |
|
-менингеальная |
2 |
8,3 |
3 |
12,5 |
1 |
4,2 |
6 |
25 |
|
-очаговая |
1 |
4,2 |
2 |
8,3 |
- |
- |
3 |
12,5 |
|
Хроническое течение -синдром Кожевниковской эпилепсии |
1 |
4,2 |
- |
- |
- |
- |
1 |
4,2 |
|
Итого: |
8 |
33,3 |
11 |
45,8 |
5 |
20,8 |
24 |
100 |
Проведенные исследования указывают на низкую эффективность экстренной профилактики КЭ у детей с помощью ПКГ, что явилось предпосылкой для проведения сравнительной оценки серопрофилактики и химиопрофилактики путем применения препарата анаферон детский. Анаферон детский был назначен 82 детям (основная группа), обратившимся в НИИДИ или ДИБ№3 по поводу укуса клеща, 48,7% из них (n=40) имели отягощенный аллергологический анамнез, 7,3% (n=6) обратились на 4 сутки после укуса клеща и позже, в связи с чем введение ПКГ им было противопоказано. Все дети наблюдались в динамике через 1, 3, 6 и 12 месяцев, далее по показаниям в течение 3 лет. Анаферон назначался внутрь вне зависимости от приема пищи в дозе: детям до 11 лет по 1 табл. 3 раза в день, а детям старше 12 лет – по 2 табл. 3 раза в день в течение всего инкубационного периода – 21 день. Из 82-х детей у восьми в клеще методом ИФА был обнаружен антиген вируса КЭ, который также был выявлен и в крови детей. Группу сравнения составили пациенты (n=321), обратившиеся после укуса клеща в стационар, которым с профилактической целью был введен внутримышечно отечественный противоклещевой иммуноглобулин в титре 1/80 и дозе 0,1 мл на кг массы тела ребенка. При обследовании удаленных клещей, в 39 случаях методом ИФА обнаружен вирус КЭ, который затем был обнаружен и в крови детей.
Среди детей, получавших с профилактической целью анаферон детский, ни один не заболел КЭ (табл. 6).
Таблица 6
Клиническая эффективность различной профилактической тактики клещевого энцефалита
|
Тактика профилактики |
Число детей, укушенных клещом |
Число заболевших (n / %) |
|
|
Всего ( n) |
в том числе укушенных инфицированным клещом (n) |
||
|
Химиопрофилактика (анаферон) |
82 |
8 |
- |
|
Противоклещевой иммуноглобулин |
321 |
39 |
6 / 15,3 |
В то же время в группе сравнения 6 детей заболели клещевым энцефалитом, что составляет 15,3%. Низкая защитная эффективность ПКГ, вероятно, обусловлена недостаточным содержанием в крови экзогенно, внутримышечно вводимых специфических антител, необходимых для связывания вируса.
Установлено противовирусное действие анаферона в отношении вируса КЭ. Только у 1 пациента основной группы (12,5%) через месяц после укуса клеща методом ПЦР был выявлен антиген вируса КЭ. Тогда как у детей, получивших серопрофилактику, процент обнаружения антигена составлял 44% при обследовании через 1 месяц, 10,1% - через 2 месяца, 5,1% - через 6 мес. Причем 6 детей заболели КЭ, из них у 3 имела место лихорадочная форма, у 2 – менингеальная, у 1 – очаговая. Переносимость препарата анаферон во всех случаях была хорошей, побочных эффектов не выявлено.
При изучении интерфероногенеза у детей, укушенных клещом, до и после применения (через 1 месяц) анаферона установлено статистически значимое возрастание концентрации ИФН-γ в крови до 30,6±0,12 МЕ/мл по сравнению с исходными значениями (1,6±0,05 МЕ/мл), в то время как после серопрофилактики динамика уровня интерферона не наблюдалась. Вероятно, профилактическая эффективность анаферона обусловлена значительной стимуляцией эндогенного ИФН-γ, оказывающего противовирусный и иммуномодулирующий эффект.
Прямые затраты на проведение химиопрофилактики оказались в 2 раза ниже, чем на проведение серопрофилактики.
Таким образом, проведенные исследования свидетельствуют о высокой эффективности экстренной химиопрофилактики КЭ у детей с помощью анаферона детского, применяемого с момента укуса клеща и в течение 21 дня инкубационного периода КЭ.
Для оценки терапевтической эффективности ПКГ при различных формах КЭ у детей был произведен ретроспективный анализ результатов лечения больных КЭ. Первую группу составили дети, получавшие серотерапию в дозах ПКГ 1-3 мл (n=112), вторую группу – получавшие серотерапию исходя из дозы ПКГ 0,1 мл на кг массы тела (n=14). Третья группа включала детей, не получавших ПКГ в связи с поздним поступлением или установлением диагноза на поздних сроках заболевания (n=13).
Выявлено, что клиническое течение КЭ не зависит ни от сроков начала введения ПКГ, ни от курсовой дозы препарата, что позволяет говорить о низкой эффективности ПКГ, которая может быть связана как с применением низких доз специфических антител, так и с угнетением эндогенной продукции собственных иммуноглобулинов по механизму обратной связи.
Кроме того, введение ПКГ не уменьшало тяжести КЭ и не предотвращало хронического течения. Результаты исследования явились основанием для разработки новых, более эффективных схем терапевтической тактики. В ходе работы предложена терапевтическая тактика КЭ у детей, предполагающая обязательное проведение комплексной терапии: этиотропной, патогенетической и симптоматической.
Этиотропная противовирусная терапия включала применение рекомбинантного α2 интерферона (интераль) внутримышечно в сочетании с пероральным курсом рибавирина, сроки и дозы определялись возрастом ребенка и клинической формой заболевания. Для закрепления терапевтического эффекта и поддержания противовирусного иммунитета в периоде ранней реконвалесценции всем пациентам после основного курса этиотропной терапии назначался противовирусный препарат анаферон детский, причем при лихорадочной форме в течение 1 месяца, при менингеальной – в течение 3 месяцев, при очаговых и хронических формах до полугода. Сроки назначения определялись средними сроками персистенции вируса КЭ при разных формах, а также сроками сохранения в крови специфических IgМ до сероконверсии в IgG, выявляемой в динамике заболевания.
При внедрении отработанной терапевтической тактики в практику был выявлен как ближайший эффект (в течение первых 3 месяцев) проводимой терапии, так и отдаленный - через 6 месяцев - 2 года. Ближайший эффект как при лихорадочной, так и при менингеальной формах проявлялся статистически значимым снижением продолжительности лихорадки, общемозговых, менингеальных симптомов, ускоренной санацией ликвора, достоверным сокращением пребывания больных в стационаре.
При очаговых формах наблюдалось полное восстановление неврологического дефицита в течение 43±9 дней, тогда как на фоне традиционной серотерапии наблюдалось прогрессирование инфекции в 26,7% случаев. У остальных 73,3% больных длительность клинической симптоматики составляла 64±8 дней (различия статистически значимы при р<0,05).
Отдаленным эффектом явилось уменьшение частоты грубых инвалидизирующих последствий до 1,5% против 3,6% в контрольной группе, а также предупреждение хронизации заболевания при катамнестическом наблюдении за больными в течение 2 лет.
У всех пациентов с хроническим течением (n=8), получавших противовирусную терапию, отмечалась стойкая стабилизация симптоматики, в том числе у 7 детей (87,5%) с улучшением в неврологическом статусе, а у 1 ребенка (11%) с полным исчезновением неврологического дефицита и с положительной динамикой при МРТ исследовании. На фоне серотерапии у всех больных (n=5) наблюдалось лишь кратковременное, в течение нескольких недель, улучшение с последующим прогрессированием заболевания и появлением новых очагов при МРТ мониторинге.
Таким образом, противовирусная терапия КЭ у детей отличается большей эффективностью по сравнению с традиционной серотерапией, достоверно сокращая длительность основных клинических симптомов при всех формах заболевания, а также предотвращая хронизацию инфекционного процесса.
Неодинаковая клиническая эффективность двух схем терапии сочеталась с различными изменениями параметров иммунного статуса. Так, у детей с лихорадочной формой КЭ исходно сниженная реактивность Т-лимфоцитов в ФГА-РБТЛ нормализовалась сразу по окончании курса противовирусной терапии, тогда как спонтанная пролиферация лимфоцитов, отражающая активацию клеток in vivo, снижалась до «нормы» только через 1 месяц после выписки из стационара. По окончании курса терапии была заметной тенденция к стимуляции синтеза IgM, IgA и IgG. В дальнейшем наблюдали снижение продукции IgM и IgG относительно базального уровня. Изначально сниженные концентрации ФНО-α оставались такими же и после курса терапии, тогда как исходно повышенный уровень ИФН-γ (237±78 пг/мл) в периоде реконвалесценции заметно снижался (92±24 пг/мл). Особенно отчетливо уменьшалась продукция in vivo ИЛ-4, так что через 1 месяц после выписки у 3 из 5 обследованных детей этот цитокин в крови не обнаруживался. По-видимому, это отражает усиление поляризации иммунного ответа в сторону Th1, что можно проиллюстрировать значительным ростом коэффициента ИФН-γ/ИЛ-4 после окончания терапии (71 против 30).
У больных с менингеальной формой КЭ после курса противовирусной терапии одновременно с клиническим выздоровлением наблюдали в целом такие же изменения иммунологических показателей. Ответ Т-лимфоцитов на ФГА, изначально повышенный, после курса терапии не превышал «нормы». Как и при лихорадочной форме, имело место повышение продукции Ig, особенно IgG. Изменение продукции цитокинов также было сходным. После курса терапии наблюдалась четкая динамика к снижению уровней ФНО-α, ИФН-γ и, особенно, ИЛ-4, с ростом коэффициента ИФН-γ/ИЛ-4 до 27 против 10.
У больных с очаговыми формами КЭ, получавших противовирусную терапию, отмечалась лейкопения с относительным лимфоцитозом, а также имели место многочисленные сдвиги субпопуляционного состава циркулирующего пула лимфоцитов. Значительно уменьшалось относительное количество CD3+, CD4+, CD8+ Т-лимфоцитов, в меньшей степени – число ЕК CD16+ и CD20+ В-лимфоцитов. Наблюдали стимуляцию синтеза IgG. Существенных изменений системной продукции ФНО-α и медиатора Th1-ответа ИФН-γ не наблюдалось, однако снижение концентраций ИЛ-4 приводило к росту соотношения цитокинов Th1/Th2 с 4 до 21. Таким образом, положительный клинический эффект противовирусной терапии при любой форме КЭ сопровождается сдвигом баланса Th1/Th2 в пользу Th1, что доказывает критическую роль Th1-ответа в разрешении инфекции. Однако позитивный иммуномодулирующий эффект при лечении нейроформ КЭ включает значительную стимуляцию синтеза IgG. По-видимому, это косвенно подтверждает также известную роль специфических антител против вируса КЭ, необходимых для его элиминации наряду с клеточными механизмами противовирусной защиты.
По окончании курса серотерапии у больных с хроническим течением КЭ имело место кратковременное нарастание относительного и абсолютного числа CD8+ Т-клеток, «позитивно» и «негативно» активированных CD25+ и CD95+ лимфоцитов. У детей с очаговой формой КЭ как при остром, так и при хроническом течении процесса также происходило снижение уровня общего IgE. Через 1 месяц после окончания курса серотерапии концентрация IgE возвращалась к исходным значениям, нормализовалось содержание активированных CD25+ и CD95+ лимфоцитов, а также CD4+ Т-лимфоцитов. Одновременно у пациентов отмечали подавление ответа Т-лимфоцитов на ФГА в РБТЛ, а также накопление ЦИК, что могло быть связано с нарушением их элиминации макрофагами.
Таблица 7
Схема диспансерного наблюдения реконвалесцентов клещевого энцефалита в зависимости от клинической формы и характера течения заболевания
|
Мероприятия |
Течение заболевания |
|||
|
Острое |
Хроническое |
|||
|
Клиническая форма |
||||
|
лихорадочная |
менингеальная |
очаговая |
очаговая |
|
|
Длительность диспансеризации |
Не менее 1 года |
Не менее 3-х лет |
Не менее 5 лет |
До перевода во взрослую сеть |
|
Наблюдение невролога и инфекциониста |
Через 1, 3, 6 12 мес. после выписки из стационара, по показаниям - чаще |
Через 1, 3, 6 мес. после выписки из стационара, далее -1 раз в полгода, по показаниям - чаще |
Ежемесячно после выписки в течение 6 мес., далее 1 раз в полгода |
Не реже 1 раза в 3 мес., по показаниям - чаще |
|
Исследование в крови уровня специфических антител (IgG, IgM) в ИФА и определение РНК методом ПЦР |
Через 1, 3, 6 12 мес. после выписки из стационара, по показаниям - чаще |
Через 1, 3, 6 мес. после выписки из стационара, далее -1 раз в полгода, по показаниям - чаще |
Через 1, 3, 6 мес. после выписки из стационара, далее -1 раз в полгода, по показаниям - чаще |
Каждые 6 мес. В течение срока наблюдения |
|
ЭЭГ |
по показаниям |
В течение первого года – 1 раз в 6 мес., далее - по показаниям |
Первые 3 года – каждые 6 мес., далее- 1 раз в год. |
Каждые 6 мес. В течение срока наблюдения. По показаниям – чаще. |
|
ЭНМГ + игольчатая ЭМГ |
- |
- |
При полиоэнцефаломиелитической форме через 1, 3, и 6 мес., далее по показаниям |
При амиотрофической форме Каждые 6 мес., по показаниям –чаще. |
|
МРТ головного и/или спинного мозга |
По показаниям |
По показаниям |
При очаговых изменениях – через 1-3 мес., далее – через 6 мес. до нормализации или стабилизации |
1 раз в год при прогрессировании заболевания, до стабилизации клинической картины. |
В совокупности эти данные свидетельствуют о кратковременном действии серотерапии на иммуногенез, с признаками супрессии клеточных механизмов иммунитета через 1 месяц после ее окончания. В противоположность этому иммуномодулирующий эффект противовирусной терапии был более длительным, нарастая со временем, прошедшим после окончания курса. Так, при обследовании больных сразу и через 1 месяц после отмены препаратов обнаружена тенденция к постепенному росту числа (%) активированных CD25+ и CD95+ лимфоцитов, увеличению продукции IgM и IgG одновременно со снижением уровня IgE. При этом динамики продукции ФНО-α не обнаружено, тогда как интенсивность синтеза цитокинов Th1- и Th2-типов постепенно снижалась, что, вероятно, обусловлено противовирусным эффектом терапии. Тем не менее, рост индекса ИФН-γ/ИЛ-4 наряду со снижением содержания IgE свидетельствует об усилении клеточного профиля иммунной защиты после курса противовирусной терапии. У детей с хронической формой КЭ не обнаружено уменьшения экспрессии CD3+, CD4+, CD8+ Т-клеток, ЕК, CD20+ В-клеток среди лимфоцитов крови, характерного для эффекта противовирусной терапии у детей с острым течением очаговой формы КЭ.
Принимая во внимание результаты клинико-лабораторного исследования, лучевых методов в динамике заболевания, усовершенствована схема диспансеризации реконвалесцентов с учетом клинических форм и характера течения. Все дети, перенесшие КЭ, должны состоять на диспансерном учете у инфекциониста и невролога с дифференцированным диспансерным наблюдением в течение от 1 до 5 лет в зависимости от клинической формы и характера течения (табл. 7). Лабораторными критериями выздоровления являются: отрицательные результаты ПЦР и ИФА (IgM) диагностики через 6 месяцев после острого периода заболевания. В случаях выявления изменений при МРТ исследовании головного мозга критериями выздоровления являются полное или частичное исчезновение очагов на МР - томограммах и отсутствие отрицательной динамики МР- картины при последующих обследованиях. Кроме МРТ исследований, выздоровление диагностируется также по стабилизации отклонений или их исчезновении при проведении нейрофизиологических исследований: ЭНМГ, вызванных потенциалов и ЭЭГ.
В целом, благодаря выявленным возрастным клинико-иммунологическим особенностям КЭ у детей усовершенствована тактика профилактики, терапии и диспансеризации, достигнуто снижение частоты грубых резидуальных проявлений в 2,4 раза и предупреждение хронизации заболевания.
Выводы:
1. Клещевой энцефалит у детей протекает преимущественно в виде лихорадочных (60,5%) и менингеальных (22%), реже очаговых форм (14,1%), в структуре последних до 79,3% составляет менингоэнцефалитическая форма заболевания. Клещевой энцефалит у детей младшего возраста характеризуется меньшей продолжительностью и выраженностью общеинфекционных и общемозговых проявлений, тогда как у школьников и подростков - преобладанием менингеальных и очаговых проявлений и в 4,9% случаев хронизацией заболевания.
2. Менингеальная форма клещевого энцефалита у детей имеет различные варианты течения, отличающиеся наличием и выраженностью менингеальных и ликворологических изменений, что диктует необходимость обязательного этиологического исследования цереброспинальной жидкости при подозрении на клещевой энцефалит.
3. Использование противоклещевого иммуноглобулина с целью серопрофилактики не предупреждает развитие клещевого энцефалита, а применение с целью лечения не предотвращает развития хронического течения заболевания.
4. Экстренная химиопрофилактика клещевого энцефалита у детей с помощью противовирусного препарата анаферон детский является эффективной, организационно более простой, экономически выгодной и позволяет предотвратить риск осложнений, связанных с применением донорского противоклещевого иммуноглобулина.
5. Иммунный статус больных клещевым энцефалитом имеет различия в зависимости от характера течения и клинической формы заболевания. При остром течении происходит снижение содержания в крови CD3+, CD4+, CD8+ Т-лимфоцитов, CD16+ ЕК, CD20+ В-лимфоцитов и активированных CD25+ и CD95+ клеток. Концентрации ФНО-α в крови ниже «нормы», уровень ИФН-γ слегка повышен при лихорадочной форме КЭ, а ИЛ-4 – при очаговой форме, чему соответствовует различие индекса ИФН-γ/ИЛ-4 (30 против 4). При хроническом течении отсутствует относительная лимфопения, а также дефицит в крови активированных CD25+ и CD95+ клеток, характерные для острого течения инфекции. Содержание ФНО-α ниже «нормального», а концентрации ИФН-γ и ИЛ-4 варьируют в пределах «нормальных» колебаний. Положительный клинический эффект противовирусной терапии сопровождается смещением баланса Th1/Th2 цитокинов в сторону Th1, а также усилением продукции IgG.
6. Включение в комплексную терапию клещевого энцефалита противовирусных препаратов, дозы и длительность применения которых определяются характером течения и клинической формой заболевания, является эффективным, что в сочетании с активной дифференцированной диспансеризацией пациентов способствует улучшению течения и исходов инфекционного процесса.
Практические рекомендации
1. Пациентам, у которых нельзя исключить клещевой энцефалит, необходимо обязательное проведение люмбальной пункции с исследованием цереброспинальной жидкости на вирус клещевого энцефалита, что позволяет снизить частоту диагностических ошибок и предотвратить неблагоприятное течение заболевания.
2. Лечение клещевого энцефалита должно быть комплексным с обязательным ранним применением противовирусных препаратов (рибавирин, α2-интерферон), длительность и дозы которых определяются клинической формой заболевания и возрастом пациента, с последующим назначением препарата анаферон детский для усиления клеточного Th1 типа иммунного ответа.
3. В случае укуса детей клещом с целью экстренной профилактики рекомендуется применять анаферон детский в дозах: в возрасте до 12 лет по 1 таблетке 3 раза в день, в возрасте старше 12 лет по 2 таблетки 3 раза в день продолжительностью 21 день (инкубационный период клещевого энцефалита), что предупреждает развитие заболевания.
5. Реконвалесценты клещевого энцефалита должны состоять на диспансерном учете с дифференцированным активным наблюдением от 1 до 5 лет с проведением по показаниям вирусологического, электрофункционального и лучевого обследования в зависимости от клинической формы заболевания.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Скрипченко Н.В. Клещевой энцефалит у детей: проблемные вопросы / Н.В. Скрипченко, Г.П. Иванова, А.П. Зинченко, Н.В. Моргацкий // Актуальные проблемы современной неврологии, психиатрии и нейрохирургии: Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 300-летию Санкт-Петербурга – СПб., 2003. – С. 214-215.
2. Моргацкий Н.В. Скрининговая оценка клинической эффективности серопрофилактики и терапии клещевого энцефалита у детей / Н.В. Моргацкий, Н.В. Скрипченко, Г.П. Иванова, М.В., Иванова, В.В. Карасев // Узловые вопросы борьбы с инфекциями: Материалы Российской научной конференции – СПб., 2004. – С. 165.
3. Скрипченко Н.В. Диссеминированные энцефаломиелиты у детей: диагностика, клиника, лечение, диспансеризация. Методические рекомендации / Н.В. Скрипченко, Я.Ю. Старшинов, Т.Н. Трофимова, В.В. Иванова, Г.П. Иванова, А.П. Зинченко, М.В. Иванова, Г.Ф. Железникова, Ю.П. Васильева, А.А. Вильниц, В.В. Карасев, Н.Ф. Пульман, Е.Ю. Горелик, К.И. Конееев, Н.В. Моргацкий. – СПб., 2004. – 60 с.
4. Скрипченко Н.В. Особенности клещевого энцефалита у детей / Н.В. Скрипченко, Г.П. Иванова, Т.Н. Трофимова, Н.В. Моргацкий // Инфекционные болезни. – 2004. – Т. 2, № 3. – С. 5-10.
5. Моргацкий Н.В. Перспективный способ профилактики клещевого энцефалита / Н.В. Моргацкий, Н.В. Скрипченко, Г.П. Иванова, Г.А. Тюленева // Терапия инфекционных заболеваний у детей: современные представления и нерешенные вопросы: Материалы Всероссийской научно-практической конференции – СПб., 2005. – С. 87.
6. Скрипченко Н.В. Предпосылки для разработки новой тактики терапии при клещевом энцефалите у детей и её практическая эффективность / Н.В. Скрипченко, Н.В. Моргацкий, Г.П. Иванова, Г.Ф. Железникова // Нейроиммунология. – 2005. – Т. 3, № 2. – С. 158-159.
7. Иванова Г.П. Рибавирин в терапии очаговых форм клещевого энцефалита / Г.П. Иванова, Н.В. Скрипченко, Н.В. Моргацкий, М.В. Иванова, А.А. Вильниц // Человек и лекарство: Материалы XII Российского национального конгресса. – М. – 2005., С. 395.
8. Трофимова Т.Н. Лучевая диагностика диссеминированных энцефалитов, вызванных вирусом клещевого энцефалита и боррелиями / Т.Н. Трофимова, Г.П. Иванова, Н.В. Скрипченко, А.В. Сухацкая, Н.В. Моргацкий // Нейрохирургия и неврология детского возраста. – 2005. – № 2. – С. 23-32.
9. Скрипченко Н.В. Новый подход к профилактике клещевого энцефалита у детей / Н.В. Скрипченко, Н.В. Моргацкий, О.А. Аксенов, Г.П. Иванова, М.В. Иванова // Инфекционные болезни. – 2005. – Т. 3, № 4. – С. 61-64.
10. Скрипченко Н.В. Клещевой энцефалит у детей (патогенез, клиника, диагностика, лечение). Пособие для врачей / Н.В. Скрипченко, Г.П. Иванова, Н.В. Моргацкий, Г.А. Тюленева, Н.Г. Караськова, М.В. Иванова, О.А. Аксенов, Г.Ф. Железникова, В.Н. Тимченко, Л.П. Антыкова, Л.К. Чернова, А.А. Вильниц, В.Н. Команцев, Е.Ю. Горелик, В.В. Карасев, К.Б. Кованов, Е.А. Мурина, Е.М. Кошиль, В.И. Феоктистова, Н.Ф. Пульман, Е.А. Пискарева. – СПб., 2005. – 62 с.
11. Скрипченко Н.В. Тактика реабилитации и диспансеризации больных, перенесших острые нейроинфекции. Пособие для врачей / Н.В. Скрипченко, М.В. Иванова, Е.Ю. Горелик, Н.В. Моргацкий, А.А. Вильниц, Г.П. Иванова, Н.Ф. Пульман, В.В. Карасев. – СПб., 2005. – 38 с.
12. Моргацкий Н.В. Новые подходы к химиопрофилактике и лечению клещевого энцефалита / Н.В. Моргацкий, Н.В. Скрипченко, Г.Ф. Железникова, Г.П. Иванова // Фармакотерапия в педиатрии: Материалы научно-практической конференции педиатров России. – М., 2005. – С. 111.
13. Скрипченко Н.В. Очаговые формы клещевого энцефалита у детей / Н.В. Скрипченко, Г.П. Иванова, Т.Н. Трофимова, Н.В. Моргацкий // Инфекционные болезни: проблемы здравоохранения и военной медицины: Материалы Российской научно-практической конференции – СПб., 2006. – С. 95-103.
14. Скрипченко Н.В. Клещевой энцефалит у детей: клинико-эпидемиологические особенности / Н.В. Скрипченко, Н.В. Моргацкий, Г.П. Иванова // IX Всероссийский съезд неврологов: Материалы съезда. – Ярославль., 2006. – С. 201.
15. Скрипченко Н.В. Современная технология экстренной химиопрофилактики клещевого энцефалита у детей / Н.В. Скрипченко, Н.В. Моргацкий, Г.П. Иванова, М.В. Иванова // Ребенок и лекарство: Материалы I междисциплинарного конгресса . – СПб., 2006. – С. 163-165.
16. Моргацкий Н.В. Клинические особенности спорадического клещевого энцефалита у детей на территории Северо-западного региона / Н.В. Моргацкий, Н.В. Скрипченко, Г.П. Иванова, М.В. Иванова // Детские инфекции. – 2006. – Т. 5, № 1. – С. 24-29.
17. Скрипченко Н.В. Энцефалиты, вызванные вирусом клещевого энцефалита и боррелиями у детей / Н.В. Скрипченко, Г.П. Иванова, Т.Н. Трофимова, Н.В. Моргацкий, А.В. Сухацкая // Эпидемиология и инфекционные болезни. – 2006. – № 3. – С. 36-41.
СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ
ЕK – естественный киллер
ИЛ-4 – интерлейкин 4
ИФА – иммуноферментный анализ
ИФН-α, γ – альфа, гамма-интерферон
КЭ – клещевой энцефалит
МЕ – международные единицы
МРТ – магнитно-резонансная томография
ПКГ – противоклещевой иммуноглобулин
ПЦР – полимеразная цепная реакция
РНК – рибонуклеиновая кислота
ФНО-α – фактор некроза опухолей альфа
ЦСЖ – цереброспинальная жидкость
ЦНС – центральная нервная система
ЭНМГ – электронейромиография
ЭЭГ – электроэнцефалография
Ig – иммуноглобулин
Th – Т – хелпер