Эрлихиозы (лейкоцитарные риккетсиозы)
История и распространение.
История эрлихиозов как самостоятельно существующих нозоформ, играющих роль в инфекционной патологии человека, происходила на фоне увеличивающихся знаний об эрлихиозах животных. До второй половины 80-х годов их не связывали между собой. По мнению М. Ristic et al. (1991), начало целеустремленных исследований эрлихий относится к 1968 г., когда была идентифицирована Е. canis, как причина фатального заболевания нескольких сот служебных собак армии США во Вьетнаме. Прогресс в изучении данной эрлихий и причин гибели собак привел к распознаванию ее тесных фенотипических связей с Rickettsia sennetsu — этиологическим возбудителем лихорадки сеннетсу у людей в юго-западной Японии. В результате цикла исследований таксономическое положение возбудителя лихорадки сеннетсу было пересмотрено, с 1984 г. он был исключен из рода риккетсий и под новым наименованием Ehrlichia sennetsu включен в род Ehrlichia (Ristic, Huxsoll, 1984).
Сама же лихорадка сеннетсу (с 1953 по 1984 г. — риккетсиоз сеннетсу) была известна в эндемичных очагах Японии с 1880 г. под различными местными названиями, например hyuga fever, не получившими перевода на западноевропейские языки, под номинацией «эпидемический инфекционный мононуклеоз» по ведущему признаку болезни во время вспышки заболевания в 1915 г. в префектуре Кумамото на о-ве Кюсю (Tachibana, 1986) или же как «железистая лихорадка» («glandular fever», Misaoa. Kobayachi, 1955).
После выделения в 1953 г. Misao и Kobayachi и, независимо от них Fukuda (1954) возбудителя из периферической крови больных, лимфатических узлов и костного мозга и изучения биологических, морфологических и иммунологических характеристик полученных изолятов, он был отнесен к риккетсиям, обозначен как R. sennetsu (Misao et al., 1956) и до 80-х годов рассматривался принадлежащим к роду Rickettsia. За всю историю изучения лихорадки сеннетсу она не зарегистрирована вне южной части территории Японии, хотя и имеется сообщение о нахождении специфических к Е. sennetsu антител у жителей Малазии (Ristic, 1986).
Первый, достоверно подтвержденный, случай заболевания человека эрлихиозом вне Японии стал известен в 1986 г., когда гематолог К. Маэда из госпиталя Г. Форда в г. Чикаго (США) впервые заметил в мононуклеарных клетках крови больного, с неясной этиологией недомогания и незадолго до этого подвергшегося нападению клеща в штате Арканзас, необычные включения (Maeda et al., 1986). В результате последующих исследований и консультаций с риккетсиологом McDade из центра по контролю заболеваемости в г. Атланте и специалистом в области культивирования эрлихий J. Dawson из лаборатории М. Ристича, занимающегося проблемой ветеринарных эрлихиозов в штате Иллинойс, включения в лимфоциты и моноциты крови больного были идентифицированы как эрлихий (McDade, 1990; Fishbein, 1990). Серологическое исследование крови больного с антигеном из Е. canis подтвердило эрлихиозное происхождение лихорадочной болезни у больного, находившегося под наблюдением Маэда.
В последующие несколько лет различными исследователями в нескольких, главным образом южных, штатах США было идентифицировано более чем 170 дополнительных случаев аналогичных заболеваний, этиологическая принадлежность которых к эрлихиозу подтверждалась результатами микроскопического исследования в световом и/ или электронном микроскопе мазков крови, окрашенных по Романовскому, и активным ретроспективным серологическим исследованием сывороток крови с антигеном Е. canis. Для больных из этой группы в 80% характерными были указание в анамнезе на недавнее (7-21 день) нападение клеща, после которого развивалось острое лихорадочное заболевание с неспецифическими симптомами, дисфункцией печени умеренной степени, лейкопенией и тромбоцитопенией. Внутрилейкоцитарные включения были обнаружены только в трех эпизодах (Taylor etal, 1988; Walker D. a. Fishbein, 1991). Во всех этих случаях в качестве этиологической причины болезни рассматривали Е. canis, возбудитель эрлихиоза собак, поскольку сыворотки больных и реконвалесцентов четко реагировали в реакции непрямой иммунофлуоресценции с антигеном из данных эрлихий в разведении равном или выше, принятом за минимальный достоверный титр (> 1:80). Спектр процесса у людей в анализируемых случаях варьировал от субклинической инфекции до тяжелого заболевания со смертельным исходом.
Выделение в 1991 г. этиологического агента от солдата с неясным лихорадочным состоянием, проходившего службу в Форте chaffee (штат Арканзас), и идентификация выделенного изолята с привлечением молекулярных методов, в том числе и по сиквенсу гена 16S г RNA, позволили установить, что выделенный изолят эрлихий по степени гомологии ДНК (идентичность на 98,77%) очень близок к изолятам эрлихий от собак, но все же отличается от них (Dawson et al., 1991). Он был классифицирован как новый вид эрлихий и назван Е. chaffeensis (Anderson etal., 1991).
Пересмотр предшествующих наблюдений и дальнейшее активное выявление в Центре по контролю за заболеваемостью (г. Атланта) возможных больных эрлихиозами путем ретроспективного обследования с антигеном из Е. canis, а затем и с антигеном из Е. chaffeensis, сывороток больных с предварительными диагнозами пятнистой лихорадки Скалистых гор, болезни Лайма, клещевой лихорадки Колорадо или лихорадящих больных с неясной этиологией, но имеющих в анамнезе сведения о нападении клеща, расширил географию ареалов болезни до 15, затем 21 и 30 штатов США. Болезнь получила название моноцитарного эрлихиоза человека, в отличие от одноименной патологии у собак (возбудитель Е. canis) по доминирующему (75% случаев) признаку болезни. К настоящему времени накоплены убедительные серологические доказательства того, что моноцитарный эрлихиоз встречается (но часто не распознается!) среди постоянных жителей некоторых штатов юга США с той же самой частотой, что и эндемичная для этих территорий пятнистая лихорадка Скалистых гор. Возможны и групповые заболевания, что было подтверждено ретроспективным исследованием вспышки острого лихорадочного заболевания в одном из подразделений резерва армии США после полевых занятий в июне 1985 г. в штате Нью Джерси. Показатель заболеваемости моноцитарным эрлихиозом в южных округах штата Джорджия в 6-8 раз превысил аналогичный показатель в отношении пятнистой лихорадки и достиг 5,3 заболевших на 100 тыс. населения.
Ретроспективным серологическим анализом сывороток, полученных в 1985-1990 гг., моноцитарный эрлихиоз был идентифицирован в Центре по контролю за заболеваемостью в г. Атланта более чем у 400 больных (Walker D., Dumler, 1996). С учетом положительных результатов регистрации 722 случаев в отношении Е. chaffeensis в одной из коммерческих лабораторий между сентябрем 1992 и июнем 1995 г., сообщение о примерно 1500 больных моноцитарным эрлихиозом на территории США (Chen et al., 1997) выглядит вполне достоверным.
В 1997 г. департаментами здравоохранения штатов было сообщено в СДС (г. Атланта) о 742 случаях моноцитарного и 449 случаях гранулоцитарного эрлихиоза. Средняя ежегодная частота моноцитарного эрлихиоза возросла по некоторым штатам до 2,9-5,5 заболеваний на 1 млн. населения и была наивысшей для штата Арканзас (5,5 на 1 млн.). В СДС по серологическому тестированию заболевания моноцитарным эрлихиозом было подтверждено практически для всей территории США — в 47 штатах, включая Аляску и Гавайские острова (Childs et al., 1999). Часть заболеваний была диагностирована в 12 лабораториях штатов (Jennifer et al., 1999).
Следует отметить, что диагностика моноцитарного эрлихиоза на территории США подтверждена выделением возбудителя от больных с последующим его закреплением в состоянии лабораторной культуры микроорганизма только в 4 эпизодах.
Единичные случаи моноцитарного эрлихиоза выявлены серологически в Европе (Португалия, Испания, Бельгия), а также на территории республики Мали в Африке (Dumler, 1996). Напротив, в 500 сыворотках из Туниса и 5000 сывороток, тестированных во Франции на присутствие антител к Е. chaffeensis, положительные находки отсутствовали (LetaiefetaL, 1995). В 1998 г. у 4 пациентов, заболевших после присасывания иксодовых клещей в Пермской области, впервые в России был серологически верифицирован моноцитарный эрлихиоз человека (Воробьева Н. Н., 2000).
История изучения гранулоцитарного эрлихиоза человека еще более коротка — менее 5 лет. Она начинается с момента обнаружения в 1994 г. Д. Бэккеном и соавт. эрлихиального патогена внутри нейтрофилов человека, больного тяжелой лихорадкой, схожей по манифестации с клинической картиной моноцитарного эрлихиоза (Bakken et al., 1994). Серологическое типирование на антитела к Е. chaffeensis было отрицательным. Анализ гена 16S г RNA выявил выраженную связь с эрлихиями, патогенными для жвачных животных (Е. phagocytophila, патогенная для овец, крупного рогатого скота и оленей) и лошадей (Е. equi), а также тесную связь с Е. platys, эрлихиальным патогенном животных из рода canids (собачьих). Сохранена, но менее выражена генетическая связь с Е. chaffeensis и Е. sennetsu. Идентификация с применением в ПЦР специфических праймеров, сконструированных в лаборатории Д. Дамлера в Балтиморе, дополнительных 12 заболеваний, заподозренных по наличию морул микроорганизмов в циркулирующих нейтрофилах, как больные не известным ранее эрлихиозом, окончательно подтвердила возможность существования самостоятельного заболевания человека с преимущественным вовлечением в инфекционный процесс его гранулоцитов, как это имеет место среди диких и домашних животных. Последующие исследования выделенного возбудителя в экспериментах на лошадях и собаках с воспроизведением у них типичной картины гранулоцитарного эрлихиоза и перекрестной защиты к заражению Е. equi дали основания для предположения о том, что вид эрлихий, выделенный от больного человека с таким же процессом, одновременно является возбудителем аналогичной болезни у лошадей и собак. Идентичность сиквенсов гена 16S г RNA, установленная для ДНК, выделенной из крови естественно инфицированных собак в США (штаты Миннесота и Висконсин), лошадей (Коннектикут, США), лошадей и собак из Швеции и ДНК изолята человеческого происхождения, послужили доказательством справедливости такой точки зрения (Walker D., Dumler, 1996).
Изолят эрлихий, выделенный из нейтрофилов человека, еще не получил окончательной номинации и часто встречается в научной литературе под обозначением Е. phagocytophila — like.
К настоящему времени в США на основании ретроспективных серологических и генно-молекулярных методов диагностики зарегистрировано около 200 случаев гранулоцитарного эрлихиоза людей с их локализацией в 11 штатах на востоке, юге и западе страны (Rikihisa, 1996).
Кроме того, возбудитель гранулоцитарного эрлихиоза обнаружен у лошадей и собак в Швеции и Швейцарии; среди людей, подвергшихся нападению иксодовых клещей в Англии, Италии, Дании, Норвегии и Швеции, в 5,0-20,4% обследованных случаев обнаружены специфические антитела к Е. phagocytophila в титрах 1:128 (Lilini et al., 1996; Bjoersdorff, 1999).