Неспецифическая профилактика клещевых нейроинфекций. Рецензируемый научно-практический журнал Бюллетень Сибирской Медицины Том 7, 2008. Приложение 1

Йодантипирин – противовирусный препарат, индуктор эндогенного интерферона. Относится к группе нестероидных противовоспалительных препаратов производных пиразолона. Основным механизмом противовирусного действия Йодантипирина является его способность индуцировать эндогенные интерфероны 1 и 2 типа, что подтверждено результатами многочиcленных и детальных доклинических и клинических исследований. В настоящее время накоплен многолетний опыт применения этого препарата в качестве профилактического средства при клещевом энцефалите и данные постмаркетингового мониторинга безопасности препарата. Этот опыт подтверждает эффективность препарата в профилактике клещевого энцефалита.

Non-specific prophylactic measures of mite neuroinfections
Jodantipyrin is an antiviral medicament, inductor of endogenous interferon. It relates to the group of nonsteroidal antiinflammatory medicaments of pyrazolone derivative. The principal mechanism of Jodantipyrin antiviral effect is its ability to induce endogenous interferons of the 1st and 2nd types, what has been confirmed by the results of numerous and detailed preclinical and clinical trials. At the present time a long-term experience of this medicament application as a prophylactic agent in case of tick-borne encephalitis and data of postmarketing monitoring of the medicament safety have been accumulated. This experience confirms efficacy of the medicament in prophylaxis of tick-borne encephalitis.

Введение
Йодантипирин (ЙА) – противовирусный химиопрепарат, который утверждён Фармакологическим Комитетом Министерства Здравоохранения Российской Федерации для профилактики и комплексного лечения КЭ 13 августа 1996 года; а в 2001 году - для комплексного лечения геморрагической лихорадки с почечным синдромом (Регистрационные удостоверения 96/316/2 и 96/316/5; ЛС-002505 от 29.12.2006 г; ЛСР-000055/08 от 17.01.2008).
Йодантипирин, или 4-йод-1,5-диметил-2-фенил-пиразол-3-1, является йодированной формой антипирина, который принадлежит к классу нестероидных противовоспалительных препаратов.
Йодантипирин обладает противовирусной активностью в отношении чувствительных к интерферону вирусов: вируса клещевого энцефалита, хантавирусов, вируса венесуэльского конского энцефаломиелита, вируса гриппа А, вируса герпеса и некоторых других.
Механизм действия
Точный механизм действия Йодантипирина пока неизвестен; есть научные доказательства непосредственной противовирусной активности препарата, основанные на наблюдении за подавлением РНК вирусов в клеточных культурах in vitro. Однако, основным механизмом противовирусного действия Йодантипирина является его способность индуцировать эндогенные интерфероны 1 и 2 типа, что подтверждено результатами многочиcленных и детальных доклинических и клинических исследований. Титры интерферона в сыворотке крови мышей повышаются от 8 до 256 ед/мл в течение 24 часов. У человека уровень интерферона возрастает в два раза уже через четыре часа после приема Йодантипирина. Спустя 12-24 часа этот уровень интерферона в крови увеличивается в несколько сотен раз, достигнув максимального через 48 часов после приема. В одном исследовании на человеческом организме, средняя абсолютная концентрация альфа-интерферона в сыворотке крови составляла 129.2±64.6 и 222.2±87.8 Ед/мл, что превышает концентрацию интерферона в контрольной группе, не принимавших Йодантипирин в 9,49 раз (13.6±1.7 Ед/мл., соответственно) (48)
Кроме того, Йодантипирин способен стимулировать гуморальную иммунную реакцию и ингибировать Т-клетки-суппрессоры (22).
Противовоспалительное действие йодантипирина сопровождается уменьшением дегрануляции тучных клеток, подавлением синтеза простагландинов и арахидоновой кислоты, стабилизацией мембран клеток, нормализацией работы ферментов, связанных с нарушением функции печени, таких как ALT и AST, снижением интенсивности процессов окисления и фосфорилирования.
Научно-исследовательская работа и клинические испытания по препарату Йодантипирин
Йодантипирин разработан сибирскими учёными: фармакологами, технологами, инфекционистами Сибирского государственного медицинского университета, химиками Томского политехнического университета, вирусологами и клиницистами Новосибирского медицинского института и Томского НИИ вакцин и сывороток.
Доклинические исследования препарата Йодантипирин при профилактике и лечении клещевого энцефалита (КЭ)
Первый отчет по противовирусной активности йодантипирина и других соединений пиразолона в искусственных условиях был опубликован А.С. Саратиковым и др. в начале 80-х годов. (10) Дальнейшие исследования (1990г) подтвердили эффективность и терапевтические свойства Йодантипирина на мышиной модели с использованием штамма вируса клещевого энцефалита Абсеттарова. В группе мышей, инфицированных 10 LD50 вируса клещевого энцефалита, которым перорально вводились дозы в 50 мг/кг препарата Йодантипирин, стабильный терапевтический эффект был зарегистрирован у 60% мышей, после парентеральной инъекции – у 53,4% мышей. Профилактическое введение препарата с последующим контрольным заражением 10 LD50 вируса оказалось эффективным у 47% мышей. В группе мышей, инфицированных 100 LD50 вируса, терапевтический эффект наблюдался у 38%, а профилактический – у 30% мышей (18-20).
В 1989г и в 2008г в НИИ эпидемиологии и микробиологии им.Н.Ф.Гамалеи проводились испытания интерфероногенной активности препарата йодантипирин, которые подтвердили что препарат обладает ИФН-индуцирующей активностью в отношении α,  и  интерферонов ( спленоциты белых нелинейных мышей со средней массой 20г под действием йодантипирина через 24-48 часов продуцируют интерферон в титре 128ИЕ50/мл. (48, 49)
Токсикологические исследования безопасности подтвердили, что после длительного приема 50, 100 или 250 мг/кг йодантипирина, никаких функциональных или структурных нарушений в органах и систем организмов крыс и собак не наблюдалось. Йодантипирин не обладает мутагенными и аллергогенными свойствами и не влияет на репродуктивную функцию (17).

Клинические испытания препарата Йодантипирин при профилактике и лечении клещевого энцефалита (КЭ)

Клинические испытания препарата Йодантипирин для лечения клещевого энцефалита проводились в Сибирском государственном медицинском университете, г. Томска, группой ученых под руководством профессора Лепехина, в которую входили профессора Топовская, Сокерина и Зорина. Испытания были одобрены заведующим кафедры микробиологии профессором Красноженовым и научным советом Университета в апреле 1999 г. Йодантипирин назначался лицам после укуса клеща по следующей схеме: 900 мг (9 таблеток) в первые два дня, затем 600 мг в последующие два дня, и 300 мг в последующие пять дней. Эти дозы равномерно разделялись на три приема в день.
В клинических испытаниях сравнивалась эффективность Йодантипирина и стандартных доз иммуноглобулина человека, полученного из сыворотки крови лиц с положительной реакцией сыворотки на вирус клещевого энцефалита, внутривенно. В первую группу входили добровольцы, принимавшие Йодантипирин (460 человек), во вторую – лица, принимавшие вирусспецифический иммуноглобулин (11195 человек), пациенты третьей группы, служившей контрольной, не получали срочной профилактики (467 человек). В исследовании принимали участие только те пациенты, контакт которых с вирусом клещевого энцефалита был подтвержден положительными результатами серологических анализов клеща или крови пациента.
Из 11195 человек, получавших специфический антивирусный иммуноглобулин, развитие клещевого энцефалита было зарегистрировано у 201 человека (1,79%). В контрольной группе, не получавшей терапии, заболели 10 человек из 467 (2,1%). В группе пациентов, принимавших Йодантипирин, заболели лишь 3 человека из 460 (0,65%). Обобщенное отношение Мантеля-Хэнсцеля в 95% показывает, что различия между группами, принимавшими препараты, было статистически значимым. Это означает, что результаты лечения не были случайными и что Йодантипирин, как минимум, также эффективен, как и традиционно применяемый в подобных случаях человеческий иммуноглобулин против вируса клещевого энцефалита.
После успешных клинический испытаний эффективности Йодантипирина в использовании для профилактики и экстренной профилактики КЭ, ЙА получил широкое применение на эндемичных по КЭ территориях в Республике Коми и Удмуртской Республике, в Красноярском и Алтайском краях, Читинской, Иркутской, Томской, Новосибирской, Омской, Челябинской, Самарской, Вологодской, Архангельской и ряде других областей, в г. Санкт-Петербург.
В настоящее время накоплен многолетний опыт применения этого препарата в качестве профилактического средства и данные постмаркетингового мониторнга безопасности препарата. Этот опыт не только подтверждает его высокую защитную эффективность, но и демонстрирует даже некоторые преимущества перед специфическим иммуноглобулином.
Так, в Санкт-Петербурге за период 2002-07 гг. из 42289 обратившихся за медицинской помощью по поводу присасывания клещей в профилактических целях специфический иммуноглобулин был введен 16706 пациентам, курсовую дозу ЙА получили 25583 человек. Из этого числа в последующем КЭ заболели 46 человек (~ 1,09 %0), причем в обеих группах примерно с одинаковой частотой: 17 (~ 1,02 %0) среди лиц, которым был введен иммуноглобулин и 29 (~ 1,13 %0) среди получавших ЙА. Отсутствие статистически значимых различий в выборках при анализе этих материалов позволяет сделать вывод о примерно равной защитной эффективности этих средств.
О высокой защитной эффективности ЙА свидетельствуют также результаты использования этого лекарственного средства в других регионах страны. Например, в Иркутской области в течение 2001-07 гг. в целях профилактики КЭ у 18813 лиц, с фактом присасывания клеща, иммуноглобулин был введен 12421, из которых в последующем заболели 63 человека (5,07 %0), а химиопрофилактику ЙА получили 6392, из них заболели 9 человек (1,41 %0), т.е. профилактика КЭ оказывалась неэффективной в случае применения ЙА в 3,5 раза реже, чем при введении иммуноглобулина. В Вологодской области в 2007 г. среди получивших иммуноглобулин 3458 человек КЭ заболел 1 человек (0,29 %0), а из числа получивших химиопрофилактику ЙА 9697 человек заболело 5 (~ 0,52 %0).
При сопоставлении результатов лечения лиц, заболевших КЭ несмотря на предпринятую профилактику, установлено, что в случае применения ЙА продолжительность лихорадочного периода, длительность субфебрилитета и общеинфекционных проявлений, а также сроки пребывания в стационаре оказались достоверно короче, чем у получивших специфический противоклещевой иммуноглобулин. У лиц, получавших ЙА в острый период лихорадочной формы КЭ, реже наблюдался постинфекционный астенический синдром.
Таким образом, накопленные к настоящему времени эпидемиологические и клинические данные убеждают в значительной эффективности йодантипирина в качестве средства профилактики и лечения КЭ. Кроме того, будучи близким к специфическому иммуноглобулину по силе защитного действия, ЙА обладает рядом бесспорных преимуществ: по удобству для применения его лекарственной формы, доступности, возможности самостоятельного применения населением для профилактики КЭ, по относительно более длительному сроку годности, наконец по дешевизне. А в некоторых случаях препарат может быть и незаменимым:
При невозможности экстренной диагностики клещевых инфекций (ЦРБ, фельдшерские пункты в районах, отсутствие диагностических лабораторий и др.) препарат Йодантипирин является препаратом выбора, при оказании помощи пострадавшим в случае присасывания клеща;
При невозможности введения иммуноглобулина лицам, имеющим противопоказания к иммунобиологическим препаратам; для лесных хозяйств и лесопромышленных организаций, работники которых вакцинируются, учитывая статистику заболеваемости КЭ вакцинированных (от 1 до 5% и выше) дополнительное применение Йодантипирина для экстренной профилактики КЭ будет являться целесообразным;
Эпидсезон КЭ приходится на период летних отпусков и население активно выезжает за город, в другие регионы (эндемичные по КЭ). В таких случаях, не всегда существует возможность своевременного обращения за медицинской помощью при присасывании клеща, поэтому Йодантипирин можно брать с собой и использовать как для профилактики вирусной инфекции( до укуса клеща ), так и в случае экстренной профилактики( в первые часы, сутки после укуса клеща ).
Стоимость применения Йодантипирина значительно меньше стоимости использования противоклещевого иммуноглобулина. Введение иммуноглобулина по полной схеме стоит 980-2280 рублей и выше. Оптовая стоимость Йодантипирина № 50 – 220-250 рублей (на курс экстренной профилактики необходимо 45 таб.)
Противопоказания к использованию препарата Йодантипирин:
Индивидуальная непереносимость йодантипирина и других йодсодержащих препаратов, гиперфункция щитовидной железы, выраженные нарушения функции печени и почек, беременность, период лактации, детский возраст до 14 лет.

Литература
1.Brogden RN. Pyrazolone derivatives. Drugs 1986; 32 Suppl 4:60-70.
2.Brune K. Knorr and Filehne in Erlangen. Agents Actions Suppl 1986;19:19-29.
3.Hartmut Derendorf H, Drehsen G, Rohdewald P. Antipyrine - New light on an old drug. Pharm Res 1984; 1:225-229.
4.Shoemaker JV. A practical treatise on materia medica and therapeutics with especial reference to the clinical application of drugs. 5th Edition. FA Davis Company Publishers. Philadelphia, p. 634, 1901.
5.Fowler PD. Aspirin, paracetamol and non-steroidal anti-inflammatory drugs. A comparative review of side effects. Med Toxicol Adverse Drug Exp 1987;2:338-66.
6.Brodie BB, Axelrod J. The fate of antipyrine in man. J Pharm Exp Ther 1950;98:97-104.
7.Emery WO, Palkin S. Studies in synthetic drug analysis. II - Estimation of antipyrin. J Industr Eng Chem 1914; 6:751-2.
8.Sakurada O, Kennedy C, Jehle J, Brown JD, Carbin GL, Sokoloff L. Measurement of local cerebral blood flow with iodo [14C] antipyrine. Am J Physiol 1978;234:H59-66.
9.Наука Техника Медицина ООО; www.ntm.tomsk.ru
10.Саратиков А.С., Яворовская В.Е., Прищеп Т.П., Благерман С.К., Киселева В.Н. Противовирусное действие производных пиразолона на клеточные культуры в лабораторных условиях. / Фармакол.Токсикол. 1973; 36:67-73.
11.Саратиков А.С., Шмидт Е.В., Яворовская В.Е., Лутцева М.А., Прищеп Т.П. Синтез ацил-производных пиразолона, вызывающих образование противовирусных ингибиторов. / Фарм.Хим. 1978; 12:58-63.
12.Евстропов А.Н., Яворовская В.Е., Галегов Г.А. Комбинация ремантадина и 4-йодантипирина для лечения и профилактики инфекции экспериментального гриппа. / Вопр.вирусологии 1989;34:734-738.
13.Евстропов А.Н., Яворовская В.Е., Галегов Г.А. Лечение инфекции экспериментального вируса гриппа нестероидными противовоспалительными средствами. / Вопр.вирусологии 1996;41:66-70.
14.Яворовская В.Е., Гриценко Л.Н., Петров С.А., Евтсропов А.Н. Противовирусные свойства 4-йодантипирина против инфекции экспериментального энтервируса. / Вопр.вирусологии 1994;39:184-7.
15.Белобородова Е.И., Внушинская Е.И., Рачковский М.И., Шаловай А.А., Тимощук О.А., Худолей В.Н. Клиническая реакция пациентов с хронической инфекцией гепатита В и С на комбинированное лечение реафероном и йодантипирином. / Клин.мед. (Москва) 2002;80:52-4.
16.Белобородова Е.И., Внушинская М.А., Белобородова Е.В., Рачковский М.И., Шаловай А.А., Бурковская В.А., Саратиков А.С., Кузьменко Д.И. Комбинированное лечение пациентов с хроническими вирусными гепатидами В и С реафероном и йодантипирином. / Тер.арх. 2005;77(2):75-7.
17.Саратиков А.С., Новожеева Т.П., Лившиц Н.С., Бурченкова Ф.И., Кадычагова Н.Г., Ахмеджанов Р.Р., Баширова Л.В., Еремина А.А., Потапова Г.В. Предклинические испытание безопасности йодантипирина. / Экспр.клин.фармакол. 1998;61:57-9.
18.Яворовская В.Е., Саратиков А.С., Федоров Ю.В., Евтсропов А.Н., Соляник Р.Г., Аносова Г.В., Прищеп Т.П., Гриценко Л.Н. Лечебный и профилактический эффект 4-йодантипирина против экспериментального клещевого энцефалита. / Вопр.вирусологии 1994;39:136-8.
19.Яворовская В.Е., Саратиков А.С., Федоров Ю.В., Соляник Р.Г., Аносова Г.В., Лепехин А.В., Портнягина Е.В. Йодантипирин – средство для лечения и профилактики клещевого энцефалита. / Эксп.клин.фармакол. 1998;61:51-3.
20.Крылова Н.В., Леонова Г.Н. Сравнительное исследование эффективности различных иммуномодулирующих веществ при лечении клещевого энцефалита. / Вопр.вирусол. 2001;46:25-8.
21.Евстропов А.Н., Гриценко Л.Н., Худоногова З.П., Яворовская В.Е. Воздействие нестероидных противовоспалительных средств на индукцию интерферона. / Антибиот. химиотер. 1990;35:27-8.
22.Евстропов А.Н., Гриценко Л.Н., Ороловская И.А., Саратиков А.С., Прищеп Т.П., Яворовская В.Е. Иммуномодулирующие свойства нестероидных противовоспалительных препаратов. / Бюлл.эксп.биол.мед. 1991;111:55-7.
23.Loeb L. Beating the Flu: Orthodox and commercial responses to influenza in Britain, 1889–1919. Soc Hist Med 2005;18:203-224.
24.Martini GA. Marburg virus Disease, Clinical Syndrome. In: Martini GA and Siegert E, Eds: “Marburg Virus Disease”. Springer Verlag, Berlin, Heidelberg, New York 1971, p. 9.
25.Русинов В., Ковалев И., Кожевников Д., Устинова М., Чупакин О., Покровский А., Иличева Т., Беланов Е., Бормотов Н., Серова О., Волков Г. Синтез и противовирусная активность производных 2-амино-3-этоксикарбонилпиразина / Фарм.хим. 39;12: 630-635.
26.Elgemeie GH, Zaghary WA, Amin KM, Nasr TM. New trends in synthesis of pyrazole nucleosides as new antimetabolites. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids 2005;24:1227-47.
27.De Clercq E. Antiviral agents: characteristic activity spectrum depending on the molecular target with which they interact. Adv Virus Res 1993;42:1-55.
28.Kawana F, S Shigeta S, Hosoya M, Suzuki H, De Clercq E. Inhibitory effects of antiviral compounds on respiratory syncytial virus replication in vitro. Antimicrob Agents Chemother 1987; 31: 1225–1230.
29.Morrey JD, Smee DF, Sidwell RW, Tseng C. Identification of active antiviral compounds against a New York isolate of West Nile virus. Antiviral Res 2002;55:107-16.
30.Rostom SA, Shalaby MA, El-Demellawy MA. Polysubstituted pyrazoles, part 5. Synthesis of new 1-(4-chlorophenyl)-4-hydroxy-1H-pyrazole-3-carboxylic acid hydrazide analogs and some derived ring systems. A novel class of potential antitumor and anti-HCV agents. Eur J Med Chem 2003;38:959-74.
31.Puig-Basagoiti F, Tilgner M, Forshey BM, Philpott SM, Espina NG, Wentworth DE, Goebel SJ, Masters PS, Falgout B, Ren P, Ferguson DM, Shi PY. Triaryl pyrazoline compound inhibits flavivirus RNA replication. Antimicrob Agents Chemother 2006;50:1320-9.
32.Goodell JR, Puig-Basagoiti F, Forshey BM, Shi PY, Ferguson DM. Identification of compounds with anti-West Nile Virus activity. J Med Chem 2006;49:2127-37.
33.Migawa MT, Drach JC, Townsend LB. Design, synthesis and antiviral activity of novel 4,5-disubstituted 7-(beta-D-ribofuranosyl)pyrrolo[2,3-d][1,2,3]triazines and the novel 3-amino-5-methyl-1-(beta-D-ribofuranosyl)- and 3-amino-5-methyl-1-(2-deoxy-beta-D-ribofuranosyl)-1,5-dihydro-1,4,5,6,7,8-hexaazaacenaphthylene as analogues of triciribine. J Med Chem 2005;48:3840-51.
34.Ding L, Grehn L, De Clercq E, Andrei G, Snoeck R, Balzarini J, Fransson B, Ragnarsson U. Synthesis and antiviral activity of three pyrazole analogues of distamycin A. Acta Chem Scand 1994;48:498-505.
35.Ugarkar BG, Cottam HB, McKernan PA, Robins RK, Revankar GR. Synthesis and antiviral/antitumor activities of certain pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4(5H)-selone nucleosides and related compounds. J Med Chem 1984;27:1026-30.
36.Pelling JC, Shipman C Jr. Antiviral activity of 2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-b]pyrazole in herpes simplex virus type 1-infected mammalian cells. Biochem Pharmacol 1976;25:2377-82.
37.Pancic F, Steinberg BA, Diana GD, Carabateas PM, Gorman WG, Came PE. Antiviral activity of Win 41258-3, a pyrazole compound, against herpes simplex virus in mouse genital infection and in guinea pig skin infection. Antimicrob Agents Chemother 1981;19:470-6.
38.Vicentini CB, Manfredini S, Manfrini M, Bazzanini R, Musiu C, Putzolu M, Perra G, Marongiu ME. Synthesis and biological evaluation of a series of substituted pyrazolo[3,4-d]-1,2,3-triazoles and pyrazolo[3,4-d]oxazoles. Arch Pharm (Weinheim) 1998;331:269-72.
39.Avram S, Svab I, Bologa C, Flonta ML. Correlation between the predicted and the observed biological activity of the symmetric and nonsymmetric cyclic urea derivatives used as HIV-1 protease inhibitors. A 3D-QSAR-CoMFA method for new antiviral drug design. J Cell Mol Med 2003;7:287-96.
40.Han Q, Chang CH, Li R, Ru Y, Jadhav PK, Lam PY. Cyclic HIV protease inhibitors: design and synthesis of orally bioavailable, pyrazole P2/P2’ cyclic ureas with improved potency. J Med Chem 1998;41:2019-28.
41.Fan X, Zhang X, Zhou L, Keith KA, Kern ER, Torrence PF. A pyrimidine-pyrazolone nucleoside chimera with potent in vitro anti-orthopoxvirus activity. Bioorg Med Chem Lett 2006;16:3224-8.
42.Bekhit AA, Ashour HM, Guemei AA. Novel pyrazole derivatives as potential promising anti-inflammatory antimicrobial agents. Arch Pharm (Weinheim) 2005;338:167-74.
43.Hong Z, Cameron CE. Pleiotropic mechanisms of ribavirin antiviral activities. Prog Drug Res 2002;59:41-69.
44.Jefferson T, Demicheli V, Rivetti D, Jones M, Di Pietrantonj C, Rivetti A. Antivirals for influenza in healthy adults: systematic review. Lancet 2006;367:303-13.
45.Fleming DM. Managing influenza: amantadine, rimantadine and beyond. Int J Clin Pract 2001;55:189-95.
46.McNicholl IR, McNicholl JJ. Neuraminidase inhibitors: zanamivir and oseltamivir. Ann Pharmacother 2001;35:57-70.
47.Cohen MS, Casals J, Hsiung GD, Kwei HE, Chin CC, Ge HC, Hsiang CM, Lee PW, Gibbs CJ Jr, Gajdusek DC. Epidemic hemorrhagic fever in Hubei Province, The People’s Republic of China: a clinical and serological study. Yale J Biol Med 1981;54:41-55.
48.НИИ эпидемиологии и микробиологии им.Н.Ф. Гамалеи АМН СССР, д.м.н., профессор Ф.И. Ершов. Отчет о проведении испытаний интерфероногенной активности препарата йодантипирин.(1989г)
49.ГУ НИИ эпидемиологии и микробиологии им.Н.Ф. Гамалеи, д.б.н. М.В.Мезенцева. Изучение интерферон индуцирующего действия препарата йодантипирин (2008г.)