Лихорадка Ку
Эпидемиология.
В эпидемиологическом отношении лихорадка Ку — это своеобразная зоонозная инфекция с природной очаговостью. Различают два типа очагов болезни — первичные природные и вторичные сельскохозяйственные (антропургические). В природных очагах наличие инфекции определяется постоянным обменом возбудителя между переносчиками (клещами) и их теплокровными прокормителями (обычно это мелкие млекопитающие) по схеме: клещи —этеплокровные животные —жлещи. Заражение мелких теплокровных животных, являющихся временным резервуаром инфекции, происходит трансмиссивно после укуса клещей, а клещей — при кровососании теплокровных — носителей риккетсии.
Резервуаром возбудителя в природе являются более 60 видов диких мелких млекопитающих (в основном грызуны), около 50 видов птиц и более 77 видов клещей (в основном иксодовых и в меньшей степени — аргасовых, гамазовых и краснотелковых), большинство из которых обитают на территории нашей страны. Инфекция у них протекает бессимптомно и длительно, причем примерно у 25 видов клещей установлена трансфазовая и трансовариальная (и даже трансспер-мальная) передача возбудителя, что, естественно, способствует сохранению его в природе и свидетельствует о высокой степени адаптации к членистоногим. Все указанные носители выделяют риккетсии во внешнюю среду с мочой и фекалиями. В результате, кроме трансмиссивного пути, возбудитель может передаваться аэрогенно (от инфицированных фекалиями и плацентарным отделяемым объектов внешней среды). Аэрогенной передаче риккетсии Бернета способствует длительная сохранность их во внешней среде, в том числе и в высохших фекалиях, где они сохраняются от 2 до 6 мес и даже до 1,5 лет при низкой температуре и до 6 мес — при комнатной температуре; примерно столько же возбудитель сохраняется и в тканях высохших клещей.
По количеству клещей, вовлекаемых в циркуляцию возбудителя в природе, лихорадка Ку занимает первое место среди риккетсиозов, да, пожалуй, и среди многих других трансмиссивных инфекционных болезней. Именно в этом одна из причин того, что природные очаги лихорадки Ку имеют наибольшее распространение на земле не только из числа риккетсиозов, но и всех других природно-очаговых инфекционных болезней (Thomas et al., 1996).
В антропургических, или, точнее, в природно-антропургических очагах резервуаром и источником инфекции являются домашние животные, в том числе, кошки и мелкий скот, особенно козы и овцы, меньше — лошади, мулы, ослы, яки, верблюды, свиньи, олени, буйволы, зебу и др. Заражаются они в природных очагах от инфицированных клещей, а в сельскохозяйственных очагах — при совместном содержании с больными животными. Как и у других млекопитающих, инфекция у них протекает чаще всего латентно, хотя может проявляться и в виде легких лихорадочных острых или хронических процессов по типу бронхопневмоний, бронхита, мастита, абортов, ринита, конъюнктивита, офтальмии, катара желудка, перикардита и т. д., которые чаще остаются нераспознанными. Острый процесс в течение 2 мес завершается не только выздоровлением, но и освобождением организма от инфекции. Хронические формы болезни могут затягиваться на многие месяцы, вплоть до 2 лет, часто напоминая бруцеллез. Тогда больные животные выделяют риккетсий во внешнюю среду с испражнениями и молоком, а во время родов — с плацентой, что приводит к инфицированию ухаживающего персонала и лиц, употребляющих сырое (и даже пастеризованное!) молоко от таких животных; заражаются также зоотехники и ветеринарные врачи, принимающие роды у скота при отеле и ягнении.
Временами среди различных групп населения, часто не имеющих никакого отношения к животноводству, переработке сельскохозяйственного сырья (шерсть, необработанные шкуры овец, хлопок и т.п.) и не употребляющих молоко и молочные продукты, возникают необъяснимые вспышки лихорадки Ку. Эти спорадические вспышки являются результатами аэрогенного инфицирования, причем источник и механизм формирования инфекционного аэрозоля может быть самым разнообразным. Хорошо изученные в эпидемиологическом отношении и достоверно подтвержденные серологически и выделением возбудителя случаи групповых заболеваний людей в Российской Федерации связаны с единым источником инфекции в Поворинском районе Воронежской области, где заражение происходило за счет инфицированного пуха коз (Друганова Л. П., 1985; Друганова Л. П. и др., 1983; Яблонская В. А. и др., 1983). В общей сложности они охватили около 300 чел., в том числе 99 машинистов электровозов и их помощников, заразившихся случайно аэрозолем, сформировавшимся за счет расчесывания козьего пуха, в подсобном помещении, находившемся этажом ниже мест отдыха пострадавших. Антиген коксиелл неоднократно обнаруживали в пробах пуха коз и шерсти овец, отобранных для анализа в Западной Сибири (Рудаков Н. В. и др., 1995). В январе-июне 1985 г. в Шекснинском районе Вологодской области ретроспективно идентифицирована вспышка коксиеллеза, охватившая 81 человека из числа работников овцеводческого комплекса. В одной из шкур овцы, обработанной солью, были обнаружены коксиеллы, а само заболевание первоначально диагносцировано как острый респираторный процесс (Рыбакова Н. А. и др., 1985).
В 80-е годы в США и Канаде установлена причастность кошек к распространению коксиеллеза. Произошло несколько вспышек, чаще семейного характера, где источником инфицирования людей послужили рожающие кошки (Kosatsky et al., 1984; Marrie et al, 1988; Pinsky et al., 1991). При этом заразились до 13 членов семей или лиц, оказавшихся в этот момент в доме. По данным Т. Marrie (1988), в 13 инцидентах с Ку-лихорадкой, сопровождающихся контактом с рожающей кошкой или пребыванием в помещении, где происходил этот акт, заболели 80 человек. У 52 из них были получены серологические доказательства заражения коксиеллами.
Уместно отметить, что чувствительность кошек к коксиеллам отмечена и в Африке. В частности, у 2-13% обследованных в Южной Африке и Зимбабве кошек были обнаружены антитела к антигену фазы II коксиелл (Matthewanetal, 1997).
Крупные вспышки с аэрогенным механизмом заражения людей произошли в Швейцарии (Dupuis et al., 1987) и Германии (Jager et al., 1997) с клиническим поражением до 415 человек в одном эпизоде. Во всех этих вспышках заболевшие манифестно коксиеллезом и инфицированные люди, перенесшие инаппарантную форму инфекции, не контактировали с источником инфекции, в качестве которых выступали отары овец, прогоняемые вблизи или на значительном расстоянии от альпийских деревень или же через сельские населенные пункты. Из серологически подтвержденных 415 случаев инфицирования людей в Швейцарских Альпах у 191 процесс протекал как острая Ку-лихорадка, судя по спектру симптоматики в лихорадочный период и характеру специфических антител (Dupuis et al., 1987). Во время вспышек в Германии весной 1996 и 1997 гг. в земле Гиссен инфицированию подверглось 25% жителей. Во всех этих вспышках преобладало грип-поподобное острое заболевание. В 54% серологически обнаруженных случаев первичное заражение было бессимптомным, признаки пневмонии были обнаружены у некоторых больных, а из 191 больного с манифестной формой болезни в Альпах госпитализировано было лишь 14 человек.
Во время швейцарской и одной из германских вспышек заражение людей объяснимо формированием инфекционного аэрозоля, содержащего коксиеллы в высохших фекалиях естественно зараженных клещей. Поданным А. Б. Дайтера (1978), испражнения инфицированных клещей Hyalomma asiaticum и Dermacentor nutalli содержат жизнеспособные коксиеллы до титра 1010-1011 и сохраняют свою инфекциозность до 635 и 160 суток соответственно, хотя и в более низком (до 104-105 инфекционных частиц) титре. Автор прямо указывает, что «пылевидность высохших испражнений клещей облегчает, кроме того, возможность респираторного заражения» (Дайтер А. Б. и др., 1989).
Во время второй вспышки в Германии возбудитель был обнаружен в плацентарном материале одной из овец, где его накопление также достигает аналогичных величин. Около 50% животных этого стада имели контакт с коксиеллами. Вследствие сухой погоды окот овцы сопровождался образованием высококонтагиозного аэрозоля, который привел к аэрогенному инфицированию людей в радиусе до 2 км от места его формирования Qager et al, 1997).
Интересные данные приведены специалистами школы ветеринарной медицины в штате Калифорния (США), одном из основных и наиболее изученных очагов лихорадки Ку в США. Инфицированность госпитализированных в ветеринарную клинику животных по специфическим к коксиеллам антителам составляла: для домашних собак — 48%, кошек — 9%, коров — 32%, лошадей — 26%. Среди уличных собак 66% были серопозитивны, тогда как среди койотов и лис антитела были обнаружены у 63% животных (Willeberg et al., 1980). В другом исследовании молочных коров из этого штата установлена сероположительность до 82%, а у 23% из них в молоке содержались коксиеллы. Столь же высока была и пораженность овец и коз: у 24% и 57% из них соответственно был обнаружен антиген коксиелл (Behymer, Rieman, 1989).
Поскольку заражающая человека респираторно доза коксиелл составляет всего 1-10 частиц возбудителя (Tiggert, 1959; Collins, 1983), а коксиеллы весьма устойчивы при переводе в аэрозоль и на объектах внешней среды, то легко объяснимы многочисленные (280, при одном смертельном исходе по данным Collins, 1983) случаи внутрилабораторных и профессиональных заражений людей коксиеллами, обусловленные аэрогенным внедрением возбудителя в организм заболевших. Аэрогенное инфицирование человека является одной из важнейших эпидемиологических особенностей коксиеллеза, что послужило основанием отечественным и зарубежным специалистам (Ржегачек И. и Тарасевич И. В., 1988; Ржегачек И. и Дайтер А. Б., 1989; Marrie et al., 1990) сформулировать положение о том, что человек заражается коксиеллами практически исключительно аэрогенным путем посредством вдыхания воздуха, загрязненного высохшими выделениями инфицированных позвоночных и клещей. Другой отличительной особенностью Ку-лихорадки в эпидемиологическом аспекте является то, что «заболевание редко связывают с посещением естественных угодий и нападением кровососущих клещей. Такие наблюдения, как правило, не имеют прямых доказательств» (Дайтер А. Б. и др., 1989).
Скрытое заражение людей коксиеллезом связано также с тем, что наиболее распространенным резервуаром возбудителя среди животных являются овцы, козы и крупный рогатый скот, с которыми люди соприкасаются практически ежедневно при их выпасе, дойке, стрижке шерсти и т. д. Но инфекция у них протекает в основном в субклинической форме, не привлекает внимания ветеринаров и в результате приводит к высокому уровню инфицированности животных. Зараженность коз в Воронежской области, пух которых послужил источником вспышек, достигала по результатам ретроспективного серологического обследования 64% (Друганова Л. П., 1985), в Западной и Средней Сибири специфические к коксиеллам антитела обнаружены у 11,9 и 13,7% обследованных сельскохозяйственных животных (Рудаков Н. В., 1995). В упомянутых вспышках «овечьего» происхождения в Германии и Швейцарии инфицированность отдельных отар достигала 50 и 38% соответственно.
Легкость аэрогенного заражения коксиеллами при неизвестном источнике возбудителя болезни обусловливает и сложность его обнаружения. Так, по данным Thomas et al. (1996), в Великобритании между 1976 и 1997 гг. произошли 8 идентифицированных вспышек Ку лихорадки, с охватом от 2 до 147 человек в каждой. В трех из них заразились лабораторные работники (2 и 14 чел. в двух эпизодах), а также студенты ветеринарной школы; источником возбудителя явились учебные животные (овцы и козы, в одном случае — возможно теленок). В остальных вспышках источник инфекции не был установлен, так же как и при спорадических заболеваниях в этот период. Всего же в центр за трансмиссивными болезнями в Великобритании поступило 2247 сообщений о случаях коксиеллеза, среднегодовая заболеваемость находилась в пределах 67-169 человек. Авторы особо выделяют то обстоятельство, что в анализируемых ими случаях и вспышках контакты с животными почти никогда не выявляли (Thomas et al., 1996).
Что же касается упоминаемого в литературе алиментарного пути заражения коксиеллами, то он остается дискуссионным. В наблюдениях Benson et al. (1963), Krumbiegel a. Wisnewskie (1970) из нескольких десятков добровольцев, длительно (до месяца) выпивавших сырое, инфицированное коксиеллами молоко, клиническое заболевание не развилось ни у одного, а положительные серологические сдвиги отмечены у 28,6%. В исследованиях Galbrait et al. (1982), а также Д. Шарпа (1987), изучавших заболеваемость в Англии и Уэльсе (1951-1980 гг. ) и в США (1980-1985 гг. ), связанную с молоком и молочными продуктами, приводятся сведения о 233 вспышках молочного происхождения, обусловленных главным образом сальмонеллами и Campylobacter enteritidis. Лишь одно сообщение указывает на возможное заражение коксиеллами (Galbrait et al, 1982).
Ингаляционная (аэрогенная) передача инфекции является преобладающей при данном риккетсиозе и осуществляется при обработке шерсти, кожи, меха зараженных животных, у которых кожные и волосяной покровы инфицированы испражнениями, содержащими риккетсии, или же околоплодными водами во время родов. Таким же образом может инфицироваться сено и солома. Выделениями диких животных, в основном грызунов, может инфицироваться и хлопок, находящийся в кипах. При последующей обработке этих сырьевых материалов на всех этапах (перевозка, промывка, сушка, прядение, вязка, выработка ткани и пошив из них одежды) возможно заражение человека при вдыхании воздушно-пылевой взвеси — аэрозоля. Высокая устойчивость риккетсий Бернета во внешней среде способствует заносу их при транспортировании вместе с шерстью или хлопком на далекие от эпизоотических районов расстояния. Жизнеспособность риккетсий Бернета в шерсти при температуре в 4-6°С сохраняется до 16 мес, при температуре в 15-20°С — до 4-9, а при температуре в 34-36°С возбудитель оказывался жизнеспособным в течение 1-2 мес (Игнатович В. Ф., 1959). О действенности ингаляционного пути передачи инфекции свидетельствуют и многочисленные (280 заболеваний с одним летальным исходом, Collins, 1983) случаи лабораторных заражений сотрудников риккетсиозных лабораторий.
Контактный путь передачи инфекции человеку также возможно имеет определенное эпидемиологическое значение, прежде всего у работников животноводческих ферм, ухаживающих за инфицированным скотом. Инфицированность этой профессиональной группы населения превышает 20%, причем они чаще всего переносят инфекцию латентно и лишь по наличию антител констатируется их инфицированность. При этом в наиболее высоких титрах антитела выявляются у лиц, находящихся в тесном контакте с животными. На мясокомбинатах значительная заболеваемость отмечается среди рабочих, непосредственно соприкасающихся с тушами, кожами и шерстью инфицированных животных во время их разделки.
Таким образом, очевидно, что при инфицировании человека ингаляционным путем заболеваемость проявляется у тех групп населения, которые приближены или случайно оказались в местах возможного нахождения коксиелл. Именно с этими путями передачи инфекции связываются групповая заболеваемость и эпидемические вспышки коксиеллеза. Трансмиссивный путь заражения, имеющий большое значение в эпизоотологии заболевания в природных очагах, у человека не описан.
Инфицирования здорового человека от больного лихорадкой Ку практически не наблюдается. Возможность заражения грудных детей молоком больных лихорадкой Ку женщин показана в работе Babudieri (1953). Н. И. Кереев (1959) также описал лихорадку Ку у 14 грудных детей в некоторых сельских районах Казахстана, заразившихся от матерей, работавших в животноводческих хозяйствах; инфицированность материнского молока и крови заболевших детей подтверждена автором в биопробах на морских свинках и серологическими реакциями с сывороткой крови заболевших детей. С другой стороны, о малой вероятности передачи инфекции от человека человеку, в том числе и при поражении легких, указывали в своих работах П. Ф. Здродовский, Л. Д. Васильева, Н. И. Федорова и др. Даже в случаях госпитализации больных в общие палаты больниц ни больные, ни обслуживающий персонал, по наблюдениям К. Н. Токаревича (1959), не заболевали лихорадкой Ку.
Для лихорадки Ку характерна преимущественно весенне-летне-осенняя заболеваемость. Чаще болеют мужчины. Наибольшее число заболеваний приходится на зимне-весеннее время года (февраль-май), когда происходит массовый отел и окот животных, заболеваемость носит непрофессиональный характер как на селе, так и среди городских жителей и регистрируется преимущественно у мужчин в возрасте 20-40 лет, которые чаще и долго работают вне жилых и производственных помещений («на открытом воздухе»).
Обязательная регистрация лихорадки Ку в Российской Федерации введена с 1957 г., когда было сообщено о 1271 случае при показателе относительной заболеваемости 1,0 на 100 тыс. населения. В последующие годы заболеваемость находилась в пределах максимально 770 (1960 г.), минимально - 83 (1988 г.) случаев ежегодно. Всего за 1957-1998 гг. в РФ зарегистрировано, по официальным данным, 11520 больных коксиеллезом, из которых 996 - в 1992-1998 гг. Большинство (82,9%) заболеваний приходится на Поволжский (38,8%), Западно-Сибирский (30,6%) и Центрально-Черноземный (13,5%) регионы. Отмечена неравномерность территориального распределения заболеваемости, что обусловлено как степенью активности природных и антропургических очагов инфекции, так и степенью активности их выявления.
Полиморфность клинической картины коксиеллеза и сложность его клинической диагностики, а также запоздалое появление специфических антител в крови больных обусловливают существенную гиподиагностику лихорадки Ку среди населения России (Рудаков Н. В. и др., 1994). Впрочем, недостаточная и ретроспективная диагностика лихорадки Ку характерна и для зарубежных стран. Это подтверждается массовым серологическим обследованием населения на наличие антител к коксиеллам, проводимое с использованием высокоспецифических реакций (РСК, микроиммунофлуоресценции), а в последние годы — с помощью РНИФ и иммуноблотинга. При повсеместной невысокой заболеваемости людей коксиеллезом серологическая прослойка колеблется среди различных слоев населения на уровне 2-40%. Среди жителей Западной и Средней Сибири она равна 5,5-2,3% (Рудаков Н. В., 1995), Астраханской области — 5,9% (Конькова С. А. и др., 1994), среди доноров из этой же области — 1% (Андросова и др., 1996). Для жителей различных штатов Индии положительные результаты серологических исследований получены в 7,26-24,0% (Panda, 1996), тогда как в США для штата Калифорния — у 4-17% обследованных, с возрастанием для лиц из сельской местности до 40% (Behymer, Rieman, 1989). В результате интенсивных сероэпидемиологических исследований в последние годы в России (Вологодская область), Франции, Новой Шотландии (Канада), Тунисе, Мали, Марокко, Западной Украине, Испании и других странах с использованием РСК, реакций микроиммунофлуоресценции и непрямой иммунофлуоресценции, а также иммуноблотинга установлено наличие антител против коксиелл в диапазоне от 0,8 до 26,0%. В эндемичных по Ку-лихорадке регионах, в частности в Восточной Кантабрии (Испания), этот показатель выше — до 48,6% (Pascual-Velasco et al., 1999), среди профессионально связанных со скотом групп населения, например среди ветеринаров, в Японии — до 20-22% (Mahara, 1999). В последние годы заболеваемость Ку-лихорадкой в Российской Федерации представляется в основном как спорадическая, хотя возможны и эпидемические вспышки болезни. Пожалуй, следует считать обоснованной рекомендацию некоторых авторов о том, что с целью своевременного выявления болезни целесообразно обследовать серологически всех лихорадящих свыше 6 дней больных не только с антигеном из риккетсий Провачека, но и с антигеном из риккетсий Бернета.
Патогенез и патологическая анатомия. Патологическая анатомия изучена у небольшого числа умерших от данной болезни. Все исследователи обращали внимание на патологию легких, что вполне объяснимо, так как почти у всех больных смерть была обусловлена диффузной пневмонией одной доли или более распространенным процессом, внешне напоминающим, как это подчеркивают Lennete (1959) и другие исследователи, пневмококковую пневмонию. Tonge и Derrick (1959) выявили на секции умершего от лихорадки Ку с быстроразвившимся острым гепатитом обширные некрозы в почечных дольках. Gerstl и со-авт. (1956) с помощью прижизненной биопсии печени установили наличие фокальной отечности с инфильтрацией эозинофилами и моноцитами, а также очаги повреждения гепатоцитов. В селезенке мальпигиевы тельца были очень малы, пульпа гиперплазирована, содержала эритроциты и мононуклеарные макрофаги, количество лимфоцитов и нейтрофилов уменьшено. Лимфатические узлы увеличены, в них обнаружены гранулемы, состоящие из эпителиоидных клеток. В почках отмечено набухание канальцевого эпителия, иногда небольшие фокусы эритроцитарной инфильтрации в корковом слое и ишемический фиброз в некоторых гломерулах. В мозге находили периваскулиты и точечные геморрагии вокруг сосудов, но периваскулярный клеточный экссудат в пораженных областях никем не регистрировался. В капиллярах иногда обнаруживали тромбы, их набухший эндотелий. Возможно некоторое разрастание клеток нейроглии. Описаны энцефалиты с экстрапирамидными расстройствами и менингиты со значительным увеличением лимфоцитов в спинномозговой жидкости.
В литературе имеется описание патологической анатомии рецидивирующей формы лихорадки Ку с развитием риккетсиозного эндокардита, который по клинической картине напоминает подостро текущий бактериальный эндокардит (Andrews, Marmion, 1959; Evans et al.; Brouqui et al., 1994). В этих случаях на секции отмечены изменения аортальных клапанов, на которых обнаружены риккетсий Бернета. Удавалось обнаружить риккетсий Бернета в легких, селезенке, яичках, где они находились в макрофагах (незавершенный фагоцитоз), в головном мозге — в клетках нейроглии, в почках — в эпителии канальцев, свободными в просвете их, а также в клетках межканальцевой соединительной ткани. Один случай смерти от лихорадки Ку описан в нашей стране П. П. Очкуром и С. Н. Поповой (1958).
Лучше изучена патоморфология Ку-риккетсиоза у экспериментальных животных, в фагоцитирующих клетках которых (мононуклеарных фагоцитах), вернее в клеточных фаголизосомах, паразитируют коксиеллы. Т. Н. Хавкин (1966,1977) считает, что в основе инфекционного процесса при Ку-риккетсиозе у морских свинок лежит способность риккетсий Бернета паразитировать в клетках соединительной ткани гистиоцитов и макрофагов, что ведет к гиперплазии их. Повреждающее действие риккетсий, местная воспалительная реакция в органах и общий токсикоз наблюдаются в связи с разрушением переполненных размножающимися риккетсиями указанных клеток и выходом возбудителей из них в экстрацеллюлярное пространство. Авторы подчеркивают, что для морских свинок и белых мышей при косиеллезе не характерно поражение сосудистого эндотелия, так как риккетсий не накапливаются в нем, они размножаются только в адвентициальных гистиоцитах сосудов, главным образом по ходу мелких вен; васкулиты в полном понимании этого слова при экспериментальном Ку-риккетсиозе не наблюдаются.
Rychlo (1964) подчеркивал, что патологический процесс при Ку-риккетсиозе у морских свинок аналогичен таковому у человека и представляется как негнойное, диффузно распространяющееся интерстициальное воспаление, которое выявляется в легких, печени, селезенке, яичках, надпочечниках и регионарных лимфатических узлах (в зависимости от способа заражения животных). Характерными элементами такого воспаления являются вакуолизированные клетки ретикулоэндотелиального происхождения (мононуклеарные фагоциты), в цитоплазме которых содержатся микроколонии риккетсий. Сравнительно часто встречаются тромбы в кровеносных сосудах, обычно в легких и селезенке, что связывается с замедлением циркуляции крови вследствие дегенеративно-токсического миокардита. Автор удачно проследил процесс паразитирования риккетсий Бернета в фагоцитирующих клетках от начала проникновения возбудителя в клетку и до разрушения их в процессе размножения риккетсий с последующим выходом последних в экстрацеллюлярные пространства, откуда они поступают в новые клетки ретикулоэндотелия, и тогда повторяется тот же процесс паразитирования с развитием нарастающего токсикоза. Почти аналогичные изменения наблюдаются и у домашних животных — у овец, крупного рогатого скота и свиней (Иванов Б. Г., Якушева О. В., 1960).
На основе приведенных выше патоморфологических и гистологических исследований, установленных у умерших и в эксперименте, можно, как мы считаем, сделать в известной мере адекватные суждения о патогенезе коксиеллеза у больных.
Как бы ни поступал возбудитель в организм человека — аэрогенно (чаще всего) или иным путем, — он проникает (фаза внедрения) через слизистые покровы или кожу (чаще всего поврежденную, но, возможно, и через неповрежденную) и, минуя лимфатические узлы, лимфогенно заносится, если не фагоцитируется полиморфноядерными лейкоцитами из места внедрения в кровь, где обнаруживается уже через 4 ч после заражения. Воспалительная реакция на внедрение риккетсий со стороны слизистых оболочек и кожи не наблюдается. Эту фазу патогенеза правильнее всего называть первичной, или малойриккетсиемией. Из крови возбудитель диссеминирует в паренхиматозные органы, где внедряется в гистиоциты, чем и обеспечивается «завязывание инфекции» (Хавкин Т. Н., Амосенкова Н. И., 1966). Это — фаза диссеминации риккетсий Бернета в паренхиматозные органы, богатые клетками мононуклеарных фагоцитов. В эпителий, нервную и мышечную ткани риккетсий не проникают и, как правило, не повреждают эти ткани. В фагоцитирующих клетках возбудитель находит условия для размножения, в них появляются вакуоли, полностью или частично заполненные риккетсиями, клетки в несколько раз увеличиваются в размерах, оболочка их истончается, лопается, гистиоцит разрушается, риккетсий выходят в межклеточное пространство. Отсюда они вновь проникают в клеточные элементы, теперь уже не только в мононуклеарные фагоциты, но и мигрирующие к месту воспалительного очага макрофаги, в которых также происходит процесс размножения риккетсий. Это — фаза размножения и развития риккетсий в мононуклеарных фагоцитах, в купферовских клетках печени, в гистиоцитах стромы внутренних органов.
Здесь уместно заметить, что именно процесс размножения риккетсий Бернета в мононуклеарных фагоцитах и отличает лихорадку Ку от экспериментального сыпного тифа, так как риккетсий Провачека в этих клетках лизируются. Вероятно, в этом состоит суть того, что в отличие от других риккетсиозов инфекционный процесс при лихорадке Ку нередко приобретает хроническое и ациклическое течение. Это, собственно, согласуется и с фактом длительного обнаружения риккетсий Бернета после выздоровления как у экспериментальных животных, так и человека. Мигрирующие вместе с макрофагами к воспалительному очагу полиморфноядерные лейкоциты обычно фагоцитируют риккетсий и переваривают их.
Что же касается существа поражения сосудов, то приведенные выше данные Т. Н. Хавкина и Н. И. Амосенковой, а также Т. Н. Хавкина (1977) соответствуют суждениям Wolbach (1948), который подчеркивает, что лихорадка Ку отличается от других риккетсиозов отсутствием первичного поражения эндотелиальных клеток мелких сосудов и других частей кардиоваскулярной системы. Изменения в сосудах скорее могут быть особенностью хронического течения этой болезни, чем острого, и тогда они представляются в виде периваскулита, а не панваскулита, как это имеет место при других риккетсиозах. Наблюдавшиеся же единичными авторами гранулематозные поражения сосудов в эксперименте, вероятно, обусловлены большой инфицирующей дозой возбудителя и тяжелым течением процесса.
Генерализация инфекционного процесса при лихорадке Ку объясняется постоянным выходом из разрушенных гистиоцитов и макрофагов большого (чрезпорогового) количества риккетсий Бернета в межклеточное пространство, где часть их гибнет, а из оставшихся одни проникают в новые клеточные элементы, другие — в кровь или лимфу, где также гибнут или же диссеминируют в новые очаги системы мононуклеарных фагоцитов. Эту фазу патогенеза можно назвать фазой вторичной, или большой риккетсиемии и токсикоза. Патологический процесс при этом может протекать остро — циклически с быстрым выздоровлением, что имеет место у большинства больных, или же ациклически с тенденцией к затяжному или хроническому течению, что, однако, наблюдается редко.
Длительное течение болезни обусловливается гипергией и возможной в таких случаях периодической редиссеминацией возбудителя из очагов его развития в новые органы, в связи с чем в организме создаются новые очаги инфицирования. В результате длительного паразитирования возбудителя в организме развивается аллергия как следствие сенсибилизации продуктами метаболизма риккетсий и веществами, образующимися при их лизисе. При остром же течении болезни участие аллергического компонента, прежде считавшегося бесспорным, вызывает сомнение, причем даже в патогенезе обострения инфекции (Хавкин Т. Н., 1972). Таким образом, очередная фаза патогенеза лихорадки Ку может рассматриваться как фаза аллергии, слабо выраженная при остром и более выраженная при затяжном и хроническом течении болезни.
Переболевшие лихорадкой Ку приобретают иммунитет, как правило, прочный и длительный. Иммунологическая перестройка в организме переболевших людей выражается в появлении и накоплении агглютининов, опсонинов и комплементсвязывающих антител, а также веществ, нейтрализующих токсическую субстанцию риккетсий.
С появлением антител, а также с усилением мононуклеарного фагоцитоза наступает гибель риккетсий и, следовательно, выздоровление.
Особо стоит вопрос о «тропизме» возбудителя лихорадки Ку к различным органам и тканям организма человека. Экспериментальные данные Rychlo позволили ему обоснованно отвергнуть концепцию о пневмотропизме возбудителя лихорадки Ку. Последнее обстоятельство подтверждается и наблюдениями многих клиницистов, которые при Ку-риккетсиозе при самом тщательном обследовании больных выявляют легочную патологию не более чем у 5-10%. Не случайно М. П. Чумаков еще в 1957 г. высказался о необоснованности применения к коксиеллезу названия «пневмориккетсиоз».
Даже при ингаляционном пути заражения в подавляющем большинстве случаев экспериментаторы не отмечали легочных поражений ни клинически, ни рентгенологически. Поэтому считается, что специфическая пневмония при лихорадке Ку возникает лишь в случаях массивного инфицирования человека коксиеллами Бернета при аэрогенном способе заражения. Подтверждением тому могут быть данные Tigert (1959), который на волонтерах показал, что при аэрозольном заражении (даже значительными дозами) пневмония клинически и рентгенологически констатирована лишь в половине случаев. Вот почему имеются все основания считать, что легочная ткань при риккетсиозе Ку может служить входными воротами инфекции без обязательного развития воспалительной реакции на месте внедрения возбудителя или поражаться вторично наряду с другими внутренними органами при генерализации инфекционного процесса (точнее, при редиссеминации возбудителя), и тогда, если это массивный процесс, в мокроте могут обнаруживаться риккетсий.
Таким образом, приведенные выше данные позволяют рассматривать патологический процесс при лихорадке Ку в целом как острый циклический доброкачественный процесс без развития панваскулита в связи со слабо проявляющимся тропизмом риккетсий или даже отсутствием такового к эндотелию сосудов. Иногда он принимает затяжной или хронический характер. Выраженность, т. е. количественная сторона его в тех или других органах, в том числе и в легких, зависит от путей и механизма передачи возбудителя и, несомненно, от первичной инфицирующей дозы его. Патогенез лихорадки Ку в целом мы считаем возможным представить в виде следующих фаз или звеньев:
1. Внедрение возбудителя болезни в организм человека аспирационным (в основном) или иным путем.
2. Проникновение риккетсий в организм человека через слизистые оболочки и кожу, обычно поврежденную, без каких-либо патологических местных проявлений.
3. Лимфогенный занос возбудителя в циркуляторную систему.
4. Первичная, малая риккетсиемия.
5. Диссеминация риккетсий в паренхиматозные органы моноцитарно-макрофагальной системы.
6. Размножение и развитие риккетсий в гистиоцитах, а затем и в клетках моноцитарно-микрофагальной системы.
7. Вторичная, или большая, риккетсиемия и токсикоз с диссеминацией возбудителя в новые очаги макрофагальной системы (начало и разгар болезни).
8. Развитие аллергических реакций организма с формированием иммунных комплексов и их «оседанием» на тканях, например, створках сердечных клапанов, при длительной циркуляции возбудителя в организме больных.
9. Развитие иммунитета, как правило, достаточно выраженного и стойкого; в случаях медленной иммунологической перестройки организма и слабости неспецифических защитных реакций организма инфекционный процесс может затягиваться с тенденцией к хроническому течению.
10. Выздоровление.