Лихорадка Ку
Диагностика.
Из представленного выше материала достаточно очевидно, что лихорадка Ку является острой инфекционной системной болезнью, клиника которой характеризуется, в отличие от других риккетсиозов, значительным полиморфизмом, что резко ограничивает, а то и полностью исключает возможность диагностики ее на основании только клинического симптомокомплекса. Однако в пределах эндемических очагов при условии знания наиболее часто отмечаемых симптомов болезни ее можно заподозрить с таким расчетом, чтобы в последующем подтвердить или исключить с помощью соответствующих лабораторных тестов. В случаях же эпидемической заболеваемости лихорадку Ку не только можно заподозрить, но и диагностировать, что врачи поликлиник нередко и делают, направляя таких больных на госпитализацию с правильным диагнозом.
Однако поликлинические врачи чаще всего направляют в стационар больных с диагнозом грипп (35,9%) и брюшнй тиф (32,8%). Трудность дифференциации болезни от брюшного тифа совершенно очевидна для клиницистов. И это не случайно, так как начало болезни, длительность ее, характер температурной реакции, часто наблюдаемые адинамия и заторможенность больных, возможность тифозного статуса, частая брадикардия с дикротией пульса, гипотония, особенность изменений языка, метеоризм и урчание при пальпации области кишечника, весьма частое увеличение печени и селезенки, наличие характерных изменений крови (см. ниже) напоминают брюшной тиф и паратифы. Отличается же болезнь от брюшного тифа менее выраженным токсикозом, почти постоянным отсутствием сыпи, отсутствием положительного симптома Падалка, характерного при брюшном тифе, реже наблюдаемыми метеоризмом и урчанием в животе, наличием длительных мышечных и суставных болей, не свойственных брюшному тифу, непостоянно наблюдаемой брадикардии, обычно менее выраженным увеличением печени и селезенки, более ранним появлением тифозного статуса, наконец, отрицательными брюшнотифозными серологическими тестами.
Более острое начало болезни при гриппе, наличие мышечных болей фи отсутствии суставных, более выраженный токсикоз, локальность головной боли, почти обычное наличие трахеита, непродолжительность лихорадочной реакции (3-5 дней в неосложненных случаях болезни), постоянное отсутствие увеличения селезенки, наконец, резко выраженная контагиозность отличают грипп от лихорадки Ку.
Характерными симптомами бруцеллеза в острой фазе болезни являются, при прочих равных условиях, относительно удовлетворительное состояние больных при высокой температурной реакции, типичные профузные поты, мигрирующие суставные и мышечные боли, более постоянное и более значительное увеличение печени и селезенки, а также выраженная плотность их, почти постоянное отсутствие тифозного статуса. Хронические формы бруцеллеза и лихорадки Ку отличают по появлению характерного поражения локомоторного аппарата, нервной системы, внутренних органов, мочеполовой системы и по наличию фиброзитов при бруцеллезе; учитываются также свойственные каждой болезни серологические тесты.
Дифференциальная диагностика лихорадки Ку с безжелтушным лептоспирозом, особенно в случаях спорадической заболеваемости, представляет определенные трудности из-за близости большинства клинических симптомов при той и другой инфекции и поэтому должна основываться на эпидемиологических данных и лабораторных методах исследования, как это и подчеркивают наблюдавшие одновременно в эндемических очагах лихорадки Ку и заболеваемость лептоспирозами. Последние тем не менее подчеркивают в этих случаях типичность клинического течения лихорадки Ку.
Еще более трудна клиническая дифференциация лихорадки Ку с другими инфекционными болезнями, в том числе с пневмониями различной этиологии, когда диагностическая достоверность может быть установлена только с помощью комплекса лабораторных исследований.
Из этих тестов наиболее доступным является общий анализ крови. Все клиницисты отмечают, что красная кровь при лихорадке Ку обычно остается без изменений. Наблюдаемые же иногда сдвиги минимальны и представляются лишь в виде тенденции к анемизации, особенно при затяжном и хроническом течении болезни. Анемия в таких случаях носит нормохромный характер, но резистентность эритроцитов не нарушена. Редко, обычно при тяжелом хроническом течении болезни, обнаруживается анизо- и пойкилоцитоз. СОЭ нормальная или несколько увеличивается. Некоторые исследователи отмечают заметное ускорение оседания эритроцитов у многих больных — до 20-40 и даже до 60 мм/ч. Любопытно, что у больных с изменениями в легких СОЭ оставалась в пределах нормы. Но при волнообразном течении выявляются более высокие показатели этого феномена. Мы при спорадической заболеваемости лихорадкой Ку не наблюдали повышения СОЭ выше 20 мм/ч. Что касается белой крови, то в качестве преобладающего и более постоянного признака следует считать относительную лейкопению с нейтропенией и умеренным сдвигом влево за счет палочко-ядерных элементов, относительный лимфоцитоз и некоторый моноцитоз, эозинопению. Лейкоцитоз с нейтрофильной реакцией отмечается редко, не более чем у 10-15%, тромбоцитопения — у 25%, повышенный уровень трансаминаз — у 70% больных. Опыт большинства клиницистов показывает, что зависимости в показателях общего анализа крови от формы и тяжести течения болезни почти не существует до тех пор, пока не присоединяются осложнения, обусловленные вторичной микрофлорой. Тогда периферическая кровь, в особенности белая, приобретает соответственно воспалительный характер. Поэтому в целях всестороннего наблюдения за больными требуется исследование периферической крови в динамике. При отсутствии осложнений в периоде реконвалесценции она почти всегда и по всем показателям представляется нормальной.
Решающее диагностическое значение в практике имеют серологические тесты, с учетом фазовых вариаций коксиелл, с помощью которых выявляют специфические антитела у больных или переболевших лихорадкой Ку. Для этих целей наиболее широко используют РА, РСК иРНИФ.
Наиболее простым и высокочувствительным серологическим тестом является РА, которую применяли в макроварианте в первые годы описания болезни F. М. Burner., M. J. Freeman (1937,1939), J. A. Bengston (1941) и др. Агглютинины обнаруживаются, как правило, в конце 1-й — начале 2-й недели болезни, чаще всего с 8-10-го дня от начала ее, в титрах 1:8 — 1:16, которые считаются диагностическими. Так, Е. Н. Lennet с соавт. (1950) к концу 1-й недели нашел положительной РА у 50% больных лихорадкой Ку, а к концу 2-й недели — у 92% больных. У некоторых больных реакция становится положительной на 3-4-й неделе от начала болезни. С 15-20-го дня болезни титры выявляемых агглютининов постепенно нарастают и достигают максимума разведения 1:32 — 1:512 к 30-35-му дню примерно у 90-95% больных. К концу 2-го месяца титры агглютининов начинают снижаться, и в разведении 1:8 — 1:32 они могут выявляться у переболевших лихорадкой Ку в течение нескольких месяцев и даже лет. Поэтому для исключения анамнестической реакции агглютинации необходимо наблюдение за нарастанием титра агглютининов.
Более чувствительными, а также более экономными в отношении диагностикумов оказались микроварианты РА, требующие, однако, высокоочищенных корпускулярных антигенов коксиелл Бернета, нежели в макроагглютинации. К ним относится предложенная в 1942 г. P. Giroud реакция микроагглютинации (РМА) в висячей капле по Вейглю, высокая чувствительность которой показана рядом авторов (Широнин Л.И., 1961; Эмдина И.А., 1969; Giroud Retal, 1953; Babudieri В., 1958; Giroud P., Capponi M, 1966; Fiset P. et al., 1969; Kazar J. et al., 1981 и др.), и реакция цветной микроагглютинации коксиелл по Babudieri. При сравнительном изучении различных вариантов реакции агглютинации И. А. Эмдина (1969) показала, что реакция макро- и микроагглютинации по Вейглю и цветная по Babudieri одинаково чувствительны при лихорадке Ку и позволяют выявлять агглютинины с 6-8-го дня болезни. При этом минимальными положительными титрами автор считает 1:8, значительными — 1:32 — 1:64 и высокими — 1:128 и более. Однако наиболее простой по постановке и более четкой по результатам, в том числе и по сравнению с цветной реакцией, оказалась реакция микроагглютинации в висячей капле по Вейглю. J. Kazar и соавт. (1981) рекомендуют использовать РМА с окрашенным гематоксилином корпускулярным антигеном коксиелл Бернета для полевых исследований по лихорадке Ку, как легко выполнимый и достаточно чувствительный тест.
Наиболее признана в настоящее время в лабораторной практике реакция связывания комплемента с корпускулярным антигеном из коксиелл Бернета. В отличие от РА обнаружение комплемент-фиксирующих антител зависит от фазового состояния корпускулярного антигена коксиелл Бернета, использованного в реакции. Установлено, что антитела к антигену II фазы появляются с 9-го дня болезни и сохраняются даже до 11-23 лет, а антитела к антигену I фазы — с 30-го дня болезни и сохраняются не более 2-3 лет. Положительную реакцию только с антигеном из II фазы все исследователи рассматривают как свидетельство острого «свежего» патологического процесса. Обнаружение же антител к обоим фазовым вариантам коксиелл обычно говорит либо о хронической форме в данный период времени, особенно когда IgA антитела к антигену фазы I коксиелл достигают диагностического для хронической формы значения (1:800) или превышают его (Peacock et al., 1983; Fournier et al., 1996), либо об анамнестическом характере реакций, а не о болезни в данный период времени.
Высокая концентрация антител к фазе I свидетельствует о хронической инфекции и характерна для больных с подострым или хроническим коксиеллезным эндокардитом. Антитела в РСК появляются позже, чем в РА. В первые 10 дней болезни с помощью РСК антитела к коксиеллам Бернета II фазы выявляются у 36,7% больных а в течение 2-й недели — у 96% и нри этом с высокими титрами — от 1:218 до 1:1024. По наблюдениям И. Л. Касаткиной (1963), Б. П. Богомолова и Э. П. Востряковой (1980), Н. П. Петровой (1981) у некоторых больных антитела в РСК выявляются поздно — на 20, 25-й и даже на 30-й день болезни. Наивысшие титры РСК (1:256 — 1:2048) регистрируются на 3-4-й неделе от начала болезни.
Позднее обнаружение комплементфиксирующих антител к антигену фазы I коксиелл в диагностических титрах делает этот серотест методом ретроспективной диагностики.
Титры комплементфиксирующих антител при доброкачественном течении болезни начинают снижаться спустя 1-5 месяцев от начала болезни, причем наибольшее их падение отмечается в течение первого года после перенесенной болезни, а затем они становятся стабильными. Спустя 1 год после тяжело перенесенной болезни комплементфиксирующие антитела обнаруживаются в 100% случаев, при среднетяжелом течении — в 82%, а при легком — в 68% случаев.
У большинства переболевших комплементфиксирующие антитела могут сохраняться длительное время — 3, 5, 7 и даже 11 лет. Е. S. Сгасеа с соавт. (1976) обнаружили положительную РСК через 1 год у 82,3% обследованных. Последнее обстоятельство требует правильной тактики в оценке результатов реакции, что возможно лишь при условии динамического неоднократного исследования сывороток больных или переболевших с интервалом в 4-6 дней. Опыт показывает, что если при обнаружении антител в течение болезни отмечается нарастание их титра в 2-4 раза и более, то при соответствующем клиническом симптомокомплексе это свидетельствует о наличии болезни. Если же титры остаются без изменения, то скорее это говорит об анамнестической РСК, т. е. о ранее перенесенной лихорадке Ку или о латентной инфекции. Такого рода показатели РСК следует всегда иметь в виду при дифференциации лихорадки Ку с другими инфекционными болезнями, особенно с брюшным тифом и орнитозом, при котором даже возможны перекрестные реакции с антигеном из коксиелл Бернета.
Длительное присутствие комплементфиксирующих антител в крови перенесших лихорадку Ку позволяет применять РСК для выявления иммунитета к этой болезни среди населения эндемических районов и отдельных профессиональных групп.
К числу важных серологических тестов, все более широко применяемых, относится РН И Ф. Данный тест широко используют для диагностики болезни у больных и оценки состояния иммунитета у переболевших. В РНИФ в качестве антигена используют корпускулярный диагностикум из коксиелл Бернета фазы II и I. Как и РА, РНИФ позволяет выявлять антитела в более ранние сроки болезни, чем в РСК. Например, на 3-й неделе они выявляются в 95 и 59% соответственно.
Опыт показывает, что сочетанное использование нескольких серологических тестов, в частности РА, РСК, РНИФ, значительно повышает возможности ранней диагностики лихорадки Ку (Амосенкова Н. И. и др., 1976; Токаревич Н. К. и др., 1989 и др.).
Достоверный диагноз болезни устанавливается также выделением из крови и биоптатов тканей от больного коксиелл, что возможно лишь при заражении материалом проб чувствительных лабораторных животных или культур клеток. Однако такие исследования осуществимы лишь в специализированных лабораториях, имеющих разрешение на исследования с возбудителями II группы патогенности.
Резюмируя все представленное выше по лабораторной диагностике лихорадки Ку, можно признать, что реакция связывания комплемента, в том числе и параллельная постановка ее с антигенами I и II фазы коксиелл РНИФ и, возможно, ELISA, могут способствовать своевременному выявлению больных этим риккетсиозом, но, разумеется, при условии снабжения лабораторий высококачественными стандартизированными антигенами.
Следовательно, в связи с большими трудностями распознавания лихорадки Ку по клиническому симптомокомплексу даже для опытных клиницистов правильный диагноз может быть установлен лишь с учетом эпидемиологических, клинических и лабораторных данных.